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Doxiciclina

Bassado, Miraclin e altri

Farmacologia - Come agisce Doxiciclina?


         

La doxiciclina (INN: Doxycycline) è un derivato semisintetico della ossitetraciclina; è tra le tetracicline più liposolubili e più attive del gruppo. E’ classificata come tetraciclina a lunga durata d’azione.

Nei Gram-negativi, le tetracicline attraversano la membrana citoplasmatica mediante diffusione passiva o tramite un meccanismo di trasporto attivo che sembra presente anche sulla parete batterica dei Gram-positivi. Poiché questo meccanismo si trova solo nelle cellule batteriche, la sintesi proteica nelle cellule ospiti non viene inibita se non a concentrazioni molto elevate di farmaco (selettività d’azione).
Una volta penetrata nella cellula batterica, la doxiciclina blocca l’allungamento della catena peptidica unendosi alla subunità 30S dell’RNA ribosomiale e impedendo il legame dell’aminoacil-t-RNA al recettore.

E’ stato postulato un secondo meccanismo d’azione che prevede la modulazione da parte della doxiciclina dell’enzima nitrossido sintetasi (Amin, 1996), responsabile di numerosi processi infiammatori quali osteoartrite (Smith et al., 1998) e artrite reumatoide.

La doxiciclina viene utilizzata con maggior frequenza nel trattamento delle uretriti e cerviciti non gonococciche, in caso di esacerbazione della bronchite in pazienti affetti da bronchite cronica ostruttiva (COPD) e rappresenta il farmaco di scelta in caso di pazienti con alterata funzionalità renale (ridotta clearance renale).

Possiede un ampio spettro d’azione sia verso Gram-positivi che Gram-negativi, verso microrganismi generalmente poco sensibili ad altri chemioterapici quali Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, alcuni micobatteri atipici e amebe.

La doxiciclina è attiva verso B. anthracis, Balantidium coli, Bartonella bacilliformis, Bordetella spp., Borrelia recurrentis, Brucella spp., Burkholderia mallei, Nurkholderia pseudomallei, Calymmatobacterium granulomatis, Campylobacter fetus, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Coxiella burnetii, Francisella tularensis, Fusobacterium fusiforme, Haemophylus spp., Helicobacter pylori, legionella pneumophila, Leptospira sp., Leptotrichia buccalis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium fortuitum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Nocardia sp., Pasteurella multocida, Plasmodium falciparum, Propionibacterium acnes, Propionibacterium propionicum, Spirillum minus, Streptobacillus moniliformis, Ureaplasma urealyticum, Escherichia coli, Klebsiella spp., Staphylococci, Streptococci, Vibrio e Yersinia spp., Yersinia pestis, Pasteurella multocida, Ps. mallei e pseudomallei, Trichomonas vaginalis, Treponema pallidum, Coxiella burnetii.

E’ più attiva della tetraciclina verso Proteus, B. fragilis, S. pyogenes e Neisseria gonorrhoeae. E’ meno attiva rispetto ad altre tetracicline verso Psudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Shigella spp., Mycobacterium tubercolosis.

Ad eccezione di Actinomyces spp., la doxiciclina non è attiva verso miceti e lieviti.

La doxiciclina si è dimostrata efficace verso le zecche del genere Ixodes e la spirocheta Borrelia burgdorferi, responsabili della malattia di lyme. Questa malattia è caratterizzata da un eritema migrante in corrispondenza della zona del morso della zecca a cui segue febbre, malessere, artralgie, mialgie e lesioni cutanee multiple dovute al diffondersi dell’infezione a livello sistemico. Nelle forme più gravi della malattia possono comparire blocco atrioventricolare, artrite o affezioni neurologiche.

La doxiciclina è stata utilizzata non solo come chemioterapico antibatterico.

L’antibiotico, utilizzato in caso di cisti linfoepiteliali benigne in pazienti affetti da HIV, ha permesso di controllare la crescita delle cisti nel 100% dei pazienti: in alcuni casi sono state raggiunte dimensioni delle cisti inferiori a limiti diagnosticabili, in altri la ciste è divenuta fibrosa senza accrescersi ulteriormente (Lusting et al., 1998).

La doxiciclina è in grado di ridurre, attraverso l’inibizione di metalloproteinasi (MMPs) la proliferazione cellulare e di indurre apoptosi in numerose linee di cellule tumorali in coltura (Fife et al., 1998). In vivo, si è dimostrata attiva in caso di tumore prostatico (Fife et al., 1998), mammario, pleurico (Prevost et al., 1998), osteosarcoma (Fife et al., 1997).

La doxiciclina sembra inoltre ridurre il danno da riperfusione in seguito ad ischemia cerebrale nell’animale (Clark, 1997).

E’ efficace nel diminuire l’attività di collagenasi e gelatinasi a livello articolare in pazienti affetti da osteoartrite (Smith et al., 1998).

La doxiciclina, in associazione con FANS (ibuprofene), ha dato risultati positivi nel trattamento di periodontiti in pazienti adulti (Ng et al., 1998, Polson et al., 1997).

Nel trattamento della malattia di lyme la doxiciclina è risultata efficace quanto ceftriaxone in caso di pazienti affetti dalla forma sistemica della malattia in assenza di meningite.

Nel trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente, la combinazione di interferone beta-1a e doxiciclina si è rivelata efficace e tollerata. in pazienti (n=15) affetti da tale patologia, la somministrazione di interferone beta-1a (per via intramuscolare) in associazione con doxiciclina (100 mg/die per 4 mesi per via orale) ha diminuito il numero delle lesioni captanti il gadolinio, i punteggi della scala di invalidità espansa (p<0,001 per entrambi), il numero di recidive (solo 1 paziente ha avuto una ricaduta); ha soppresso la migrazione transendoteliale dei monociti esposti al siero dei pazienti senza causare effetti avversi gravi. La riduzione dell’attività della lesione captante è probabilmente correlata alla riduzione dei livelli sierici di metalloproteinasi 9 della matrice indotti dalla tetraciclina (Minagar et al., 2008).

La doxiciclina, a dosi sub-antimicrobiche, è efficace nei pazienti con acne volgare moderata; infatti, la somministrazione di doxiciclina (20 mg per os 2 volte/die per 3 mesi) in pazienti con acne moderata ha prodotto una significativa riduzione del numero di lesioni infiammatorie, dell’84% per quanto riguarda le papule e del 90% per quanto riguarda le pustole (Toossi et al., 2008).

L’aggiunta di levamisolo (2,5 mg/kg/settimana) alla doxiciclina (100 mg/die) migliora l’efficacia dell’antibiotico nel trattamento dell’acne nodulocistica grave; infatti, il numero di lesioni totali, di papule/pustole, di cisti/noduli e l’indice di severità dell’acne si sono ridotti maggiormente nei pazienti trattati con l’associazione di farmaci rispetto ai pazienti trattati con il solo antibiotico (Ansarin et al., 2008).

Nel trattamento dell’Helicobacter pylori, la somministrazione per 14 giorni dell’associazione composta da ranitidina bismuto citrato (400 mg 2 volte/die), amoxicillina (1 g 2 volte/die), doxiciclina (100 mg 2 volte/die) o tetraciclina (500 mg 4 volte/die), non si è rivelata sufficientemente efficace da essere proposta come terapia triplice di prima scelta, avendo eradicato il batterio rispettivamente solo nel 45,7% e 40,8% dei pazienti trattati (Akyildiz et al., 2009).

Nel trattamento della brucellosi, l’efficacia dell’associazione gentamicina (5 mg/Kg 1 volta/die per 5 giorni) più doxiciclina (100 mg 2 volte/die per 8 settimane) non è superiore a quella della combinazione streptomicina (1 g per via intramuscolare per 2 settimane) più doxiciclina (1 g per 45 giorni) essendo il numero di fallimenti e di ricadute correlati ai due diversi schemi terapeutici non significativamente differenti (Roushan et al., 2010).

La doxiciclina ed il losartan prevengono l’aneurisma dell’aorta toracica nella sindrome di Marfan (disturbo ereditario del tessuto connettivo che colpisce diversi organi, tra cui il cuore ed i vasi sanguigni) con diversi meccanismi: l’antibiotico, promuovendo la down regolazione delle metalloproteinasi di matrice 2 e 9, l’antipertensivo inibendo il fattore di trasformazione beta.
In un modello animale, l’associazione dei due farmaci in modo sinergico ha prevenuto completamente l’aneurisma dell’aorta toracica e migliorato l’organizzazione delle fibre elastiche (Yang et al., 2010).

Grazie alla sua capacità di inibizione delle metalloproteinasi e dell’enzima di conversione del fattore di necrosi tumorale-alfa, la doxiciclina per via topica potrebbe essere utilizzata per promuovere la risoluzione di ferite croniche in cui alti livelli di citochine pro-infiammatorie e metalloproteinasi ostacolano la normale guarigione (Stechmiller et al., 2010).

La doxiciclina è stata valutata come possibile opzione terapeutica nel trattamento della retinopatia diabetica. In un primo studio condotto su pazienti con retinopatia diabetica non proliferativa grave (NPDR, nonproliferative diabetic retinopathy) o retinopatia diabetica proliferativa non ad alto rischio (30 pazienti), la somministrazione di doxiciclina a basso dosaggio (50 mg/die) per 24 mesi è stata associata ad un miglioramento della sensibilità foveale (la fovea è la parte di retina in cui è massima l’acuità visiva) (p=0,02 vs placebo) suggerendo un possibile legame fra uso di antinfiammatori a basso dosaggio e miglioramento subclinico della funzione retinica (Scott et al., 2014). In un secondo studio condotto con pazienti con NPDR lieve o moderata (33 pazienti) trattati con uno schema analogo al primo trial (doxiciclina 50 mg al giorno per 24 mesi) non è stato osservato alcun miglioramento della funzione retinica. Il confronto tra il gruppo di pazienti trattato con doxiciclina e quello trattato con placebo non ha evidenziato differenze nè funzionali nè anatomiche. Gli autori dello studio hanno ipotizzato che la differenza delle osservazioni fra i due trial potrebbe essere legata ad un diverso effetto della doxiciclina a seconda del grado di retinopatia oppure potrebbe dipendere da una dimensione troppo piccola del campione analizzato in caso di NPDR lieve/moderata (per evidenziare un effetto in caso di retinopatia diabetica non proliferativa lieve/moderata potrebbe essere necessario arruolare un numero di pazienti maggiore) (Scott et al., 2014a).

Resistenza
Le superinfezioni sostenute da microrganismi resistenti sono particolarmente gravi quando si verificano a livello intestinale dove possono manifestarsi enterocoliti da stafilococco e coliti pseudomembranose.

La resistenza all’antibiotico si localizza a livello del plasmidio: si verifica un’alterazione del trasporto dell’antibiotico all’interno della cellula batterica.

In caso di resistenza la terapia con tetracicline va sospesa e sostituita con altri antibiotici.