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Eritromicina

Eritrocina, Zynerit e altri

Farmacologia - Come agisce Eritromicina?


         

L’eritromicina (INN: erythromycin; brevettata nel 1952) è il capostipite della classe degli antibiotici macrolidi, la cui struttura chimica è caratterizzata dalla presenza di un anello lattonico legato ad un aminozucchero. Con il termine eritromicina si fa riferimento ad una miscela di antibiotici, dei quali il principale è l’eritromicina A, prodotti da alcuni ceppi di Streptomyces erythreus. L’eritromicina è solubile in acqua, alcool, cloroformio, etere e alcol metilico.

L’eritromicina possiede prevalentemente attività batteriostatica; possiede attività battericida a concentrazione elevata e dipendentemente dal tipo di microrganismo. L’attività dell’antibiotico aumenta con l’aumentare del pH fino a pH 8,5: in ambiente alcalino aumenta la quota di eritromicina non ionizzata (l’eritromicina è una base debole) con conseguente miglioramento della permeazione della parete cellulare batterica (le molecole non ionizzate, prive cioè di carica elettrica, presentano una maggior solubilità lipidica).

L’eritromicina possiede uno spettro d’azione simile a quello delle penicilline, comprendente numerosi batteri Gram-positivi e alcuni batteri Gram-negativi).

Tra gli anaerobi, i Gram-positivi sono molto sensibili all’azione del farmaco; l’attività contro i Gram-negativi è invece variabile. Sono considerati in genere sensibili i patogeni con valori di CMI (concentrazione minima inibente) o MIC (minimum inhibitory concentration) compresi fra 0,02 e 2 mcg/ml.

Riportiamo in tabella l’elenco dei microrganismi sensibili a eritromicina relativa concentrazione minima inibente (CMI o MIC).

Tabella dei microrganismi sensibili a eritromicina

Clearance della creatinina Dose
Gram positivi aerobi Concentrazione minima inibente (CMI, MIC)
Streptococcus pyogenes e pneumoniae 0,001-0,2 mcg/ml
Streptococchi gruppo viridans 0,02-3,1 mcg/ml
Staphylococcus epidermidis 0,2-100 mcg/ml
Staphylococcus aureus* 0,005-100 mcg/ml
Corynebacterium diphteriae 0,2-3 mcg/ml
Listeria monocytogenes 0,25-4 mcg/ml
Gram positivi anaerobi  
Clostridium perfrigens 1 mcg/ml
Gram negativi aerobi  
Bordetella pertussis < 0,12 mcg/ml
Branhamella (Moraxella) catarrhalis </= 0,5 mcg/ml
Campylobacter jejuni 0,5-4 mcg/ml
Haemophilus influenzae 1-32 mcg/ml
Legionella pneumophila 0,01-2 mcg/ml
Neisseria meningitidis 0,4-1,6 mcg/ml
Neisseria gonorrohoeae 0,12-2 mcg/ml
Gram negativi anaerobi  
Bacteroides fragilis (meno del 50% dei ceppi) 0,1-100 mcg/ml
Micobatteri  
Mycobacterium kansasii (100% dei ceppi in vitro) 0,5-2 mcg/ml
Mycobacterium scrofulaceum (80% dei ceppi in vitro) < 2 mcg/ml
Altri patogeni  
Chlamydia trachomatis 0,06-2 mcg/ml
Entamoeba histolytica  
Mycoplasma pneumoniae 0,004-0,02 mcg/ml
Rickettsia (alcuni ceppi)  
Treponema pallidum  
Ureaplasma urealytica  


(*)Lo Streptococcus aureus ha evidenziato maggiore sensibilità all’azione dell’eritromicina estolato rispetto all’azione dell’eritromicina base (sembra che l’eritromicina estolato permei più rapidamente la parete batterica).

L’eritromicina è efficace in caso di uretrite non gonococcica (NGU) resistente a azitromicina (Burstein et al., 1999).

In gravidanza l’eritromicina si è rivelata efficace se assunta per sette giorni, ma molti pazienti non tollerano i suoi effetti gastrointestinali. L’eritromicina estolato è invece controindicata in gravidanza.

L’eritromicina oftalmica non è risultata efficace per la prevenzione da clamidia nei neonati, nati da madri con infezione da C. trachomatis e pertanto a rischio di congiuntiviti e polmoniti, mentre l’impiego dell’antibiotico per via sistemica (14 giorni) determina l’eradicazione del patogeno nei bambini infettati.

In caso di ulcera venerea, causata da Haemophilus ducreyi, l’associazione eritromicina (dosi multiple) più azitromicina è risultata efficace nella risoluzione della sintomatologia e nell’eradicazione batterica.

L’eritromicina base viene impiegata anche nella chirurgia colon-rettale per via sistemica, in associazione a neomicina, in caso di infezioni causate da enterobacilli gram-negativi, anaerobi, enterococchi.

L’eritromicina aumenta l’attività antiplasmidica della clorochina (Martindale, 1999).

L’eritromicina è stata utilizzata per il trattamento della gastroparesi diabetica e altre affezioni del tratto gastrointestinale caratterizzate da un rallentamento della motilità quali reflusso dell’ileo, sindrome di Ogilvie, ritardato svuotamento gastrico successivo a chirurgia pancreatica-duodenale, dismotilità postoperatoria neonatale (Martindale, 1999; Janssens Vantrappen, 1990). L’eritromicina si comporta come agonista del recettore della motilina, ormone che stimola la motilità della parete intestinale e, probabilmente, gastrica. Dopo somministrazione orale (250 mg 3 volte/die) e endovena (200 mg) di eritromicina, aumenta la velocità di svuotamento gastrico e la peristalsi intestinale (l’effetto è maggiore dopo somministrazione ev.).

L’eritromicina trova impiego nel trattamento dell’acne e rappresenta una valida alternativa all’uso delle tetracicline. La durata della terapia non dovrebbe superare le 10-12 settimane; se necessario può essere ripetuta dopo qualche settimana di intervallo, ma mai in associazione con altri antibiotici topici o orali. In associazione a zinco acetato è risultata più efficace dell’eritromicina topica in monoterapia e della minociclina (Stainforth et al., 1993). La combinazione eritromicina e benzoil perossido ha mostrato efficacia terapeutica maggiore rispetto alla monoterapia topica con clindamicina ed è stata associata ad un minor grado di resistenza dei patogeni (Eady et al., 1996; Packman et al., 1996).

L’eritromicina può causare prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma e favorire la comparsa di un grave forma di tachicardia ventricolare, la “torsione di punta“ (torsade de pointes), in particolare quando usata per via parenterale (endovena) a dosaggio elevato oppure in associazione a farmaci inibitori del CYP3A4, enzima citocromiale coinvolto nel metabolismo del macrolide. La torsione di punta può risultare autolimitante o evolvere in fibrillazione ventricolare. Gli effetti dell’eritromicina sull’intervallo QT sono riconducibili all’azione modulante sulla corrente in uscita di ioni potassio dalla cellula cardiaca che si verifica nella fase di repolarizzazione. In vitro l’eritromicina ha evidenziato attività simile alla chinidina, di blocco dose-dipendente dei canali del potassio (Nattel et al., 1990).

L’eritromicina è un farmaco ototossico.

L’eritromicina esplica la sia azione antibatterica per inibizione della sintesi proteica. Si lega in modo reversibile alla subunità 23S della subunità 50S del ribosoma batterico impedendo la trascrizione delle proteine tramite: 1) inibizione della formazione del complesso iniziale della sintesi della catene peptidica; 2) inibizione della traslocazione delle unità aminoacidiche.

L’eritromicina può interferire con il cloramfenicolo, lincomicina, clindamicina per il sito di legame sul ribosoma batterico (inibizione competitiva).

L’eritromicina non si lega alla subunità ribosomiale 80S dei mammiferi, ma inibisce la sintesi delle proteine mitocondriali. Quest’effetto sembra in parte responsabile della tossicità selettiva del farmaco.

Sono resistenti all’eritromicina: Mycobacterium foortulium, Enterobacteriacae, Pseudomanas aeruginosa, Fusobacterium spp, alcuni ceppi di Bacteroides fragilis; funghi, lieviti, virus.

Ceppi di Staphylococcus aureus sviluppano frequentemente resistenza al farmaco; la resistenza è crociata con altri macrolidi e clindamicina. E’ rara l’insorgenza di resistenza fra streptococchi e pneumococchi; la resistenza può essere crociata con le lincosamidi.

I meccanismi di resistenza verso l’eritromicina consistono in:
1) metilazione del recettore ribosomiale batterico con conseguente riduzione dell’affinità dell’antibiotico per la subunità 23S;
2) mutazione cromosomica della subunità 50S;
3) inattivazione enzimatica dell’antibiotico o riduzione della permeabilità della parete batterica.

Il primo meccanismo può essere di tipo sia plasmidico sia cromosomico; si manifesta frequentemente tra gli stafilococchi e gli streptococchi, ma è stato evidenziato anche per Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphtheriae, Listeria e legionella spp. Questo tipo di resistenza è spesso crociata con altri macrolidi, lincosamidi e streptogramina B per il loro comune meccanismo d’azione.

Il secondo meccanismo, cromosomico, con cui si instaura resistenza verso eritromicina è frequente in E. coli, alcuni ceppi di Str. Pyogenes e probabilmente anche di Staphylococcus aureus.

Il terzo meccanismo è di tipo plasmidico ed è in parte responsabile della resistenza intrinseca di batteri Gram-negativi, quali Enterobacteriaceae, verso l’eritromicina.

L’incidenza della resistenza verso l’eritromicina non è elevata se il trattamento antibiotico è di breve durata; raggiunge invece percentuali importanti in caso di terapie durature o ripetute come in caso di endocardite causata da Staphilococcus aureus (resistenza nella pratica ospedaliera: 40-50%; nella pratica generale: 5-10%).