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Gemfibrozil

Lopid, Genlip e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Gemfibrozil?


         

Il gemfibrozil è risultato in vivo un potente inibitore dell’enzima citocromiale CYP2C8. La somministrazione di una dose di gemfibrozil pari al 10% di quella terapeutica è stata associata ad inibizione irreversibile del CYP2C8, mediata dal suo metabolita acil-beta-glucuronide (Backman et al., 2016).

In vitro il gemfibrozil ha evidenziato attività inibitoria verso gli enzimi CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UDP-glucuroniltransferasi e il polipeptide trasportatore degli anioni orgnici 1B1 (OATP1B1).

Il gemfibrozil presenta um elevato legame con le proteine plasmatiche e questo potrebbe causare interazioni farmacologiche dovute alla competizione per il legame sieroproteico.

Bexarotene: il gemfibrozil somministrato in associazione a bexarotene in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T è stato associato ad un aumento significativo della concentrazione plasmatica del bexarotene stesso e dei trigliceridi (a causa di questi effetti, nello studio di riferimento il gemfibrozil è stato sospeso) (Talpur et al., 2002).

Colchicina: in associazione a gemfibrozil può aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi, soprattutto in pazienti con insufficienza renale, insufficienza epatica cronica da epatite B e amiloidosi (Atmaca et al., 2002).

Colestipolo: riduce l’assorbimento del gemfibrozil del 30-50%. Per ridurre l’interazione farmacologica, distanziare la somministrazione dei due farmaci di almeno due ore. (Forland et al., 1990).

Dasabuvir: la co-somministrazione con gemfibrozil determina un aumento significativo dell’AUC (11,3 volte) e del picco plasmatico (2,01 volte) del dasabuvir per inibizione farmacometabolica dell’enzima citocromiale CYP2C8. Livelli plasmatici più elevati di dasabuvir possono favorire il prolungamento dell’intervallo QT con aumento del rischio di gravi aritmie ventricolari. La co-somministrazione di gemfibrozil e dasabuvir è controindicata (Menon et al., 2015).

Farmaci ipiglicemizzanti: in associazione a farmaci ipoglicemizzanti orali o insuline sono stati osservati episodi di crisi ipoglicemiche.

Inibitori della HMG CoA reduttasi (statine): la co-somministrazione di gemfibrozil con le statine è associata ad aumento della tossicità muscolare, inclusa rabdomiolisi (entrambe le classe di farmaci, fibrati e statine, in monoterapia sono associate a tossicità muscolare). La somministrazione del gemfibrozil con simvastatina o con pravastatina determina un aumento di tre volte dell’AUC delle statine per inibizione della reazione di glucuronidazione nel caso della simvastatina (probabilmente per inibizione della UDP-glucuroniltransferasi) e per inibizione delle proteine di trasporto (OATP1B1) nel caso della pravastatina. Il gemfibrozil (600 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha determinato un aumento dell’AUC e del picco plasmatico della rosuvastatina (dose singola di 80 mg) rispettivamente di 1,9 e 2,2 volte. Il meccanismo di interazione in parte è dovuto all’azione inibitoria del gemfibrozil sulle proteine di trasporto (OATP2) responsabili dell’assorbimento epatico della rosuvastatina (Schneck et al., 2004). L’interazione farmacologica statine-gemfibrozil è risultata meno marcata con fluvastatina: l’aggiunta del gemfibrozil (1200 mg/die) infatti non ha modificato l’AUC, il picco plasmatico e il tempo di picco plasmatico della fluvastatina (40 mg/die) (Spence et al., 1995). Negli studi clinici la combinazione dei due farmaci non è stata associata ad un aumento della tossicità muscolare (Vergoulas et al., 2000; Smit et al., 1995).

Montelukast: in volontari sani, la co-somministrazione di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno per tre giorni) con montelukast (10 mg il terzo giorno) ha determinato un aumento dell’AUC (4,5 volte), del picco plasmatico (1,5 volte) e dell’emivita (3 volte) del montelukast per inibizione farmacometabolica dell’enzima CYP2C8. Non solo, il gemfibrozil ha modificato in maniera significativa alcuni dei parametri famacocinetici di due metaboliti del montelukast (M6 e M4) (Karonen et al., 2010).

Repaglinide: la co-somministrazione di gemfibrozil con repaglinide è controindicata. La repaglinide è metabolizzata dall’enzima citocromiale CYP2C8. Il gemfibrozil quando somministrato in associazione alla repaglinide ha determinato un aumento dell’esposizione sistemica di quest’ultima di circa 8,1 volte (valutata tramite l’area sottesa dalla curva concentrazione-tempo o AUC) e del suo picco plasmatico di 2,4 volte (Honkalammi et al., 2011). L’interazione farmacologica persiste per almeno 12 ore dopo la somministrazione di gemfibrozil e viene potenziata in presenza di itraconazolo (Tornio et al., 2008; Niemi et al., 2003). L’associazione è controindicata per il rischio di grave ipoglicemia.

Rosiglitazone: la somministrazione di gemfibrozil contemporaneamente a rosiglitazone ha determinato un aumento dell’esposizione sistemica del farmaco antidiabetico di 2,3 volte probabilmente per inibizione farmacometabolica del CYP2C8. La co-somministrazione dei due farmaci richiede cautela.

Warfarin, acenocumarolo: il gemfibrozil potenzia gli effetti farmacologici del warfarin e dell’acenocumarolo con un aumento potenziale del rischio di emorragia. In caso di associazione, ridurre in via preliminare la dose di anticoagulante del 20% e riaggiustare poi la dose in base ai valori dell’indice INR (Interational Normalised Ratio) (Dixon, Williams, 2009; Rindone, Keng 1998).