Ketorolac
Tora-Dol, Lixidol e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Ketorolac?
Il ketorolac viene somministrato sotto forma di sale di trometamolo con pKa pari a 3,5 (il pKa è il valore di pH a cui il farmaco è presente per il 50% in forma ionizzata e per il 50% in forma non ionizzata).
Dopo somministrazione orale il ketorolac viene rapidamente assorbito; la presenza di cibo a livello gastrico riduce la velocità di assorbimento, ma non la quota di farmaco assorbito. Il ketorolac non sembra subire un significativo effetto di primo passaggio epatico.
Dopo somministrazione per instillazione oculare, il ketorolac passa rapidamente nel torrente circolatorio (tempo di picco: 15 minuti) nel coniglio; più lentamente nella scimmia (tempo di picco plasmatico 1,1 ore).
Biodisponibilità: 81% secondo alcuni autori, quasi 100% secondo altri (Buckley, Brogden, 1990); pari al 60% della somministrazione intramuscolare (somministrazione intranasale).
Il picco plasmatico del ketorolac è pari a 0,87 mcg/ml (dose orale di 10 mg, compresse); a 1,11 mcg/ml (dose di 10 mg in soluzione, gocce orali); a 2,2 mcg/ml (dose di 30 mg per via intramuscolare); a 5,0 mcg/ml (dose di 30 mg per via endovenosa).
Dopo somministrazione oftalmica, la quantità di ketorolac assorbita a livello sistemico può essere considerata trascurabile. Nei pazienti in cui è stato possibile misurare la concentrazione plasmatica, questa è risultata comprese fra 0,011 e 0,023 mcg/ml.
I valori di picco vengono ottenuti in 30-40 minuti (somministrazione orale); in 45-50 minuti (somministrazione intramuscolare) (Jung et al., 1989); in 45 minuti (somministrazione intranasale).
Il tempo di picco plasmatico dopo somministrazione di ketorolac per via sistemica è prolungato nei pazienti anziani e in caso di insufficienza renale (l’aumento è significativo solo dopo somministrazione orale).
Dopo somministrazione per instillazione oculare 12 ore e 1 ora prima dell’intervento chirurgico, la concentrazione di ketorolac nell’umor acqueo al momento dell’intervento è risultata inferiore o di poco superiore al limite diagnostico (40 ng/ml) nei pazienti trattati con soluzione allo 0,1% di ketorolac e pari a 95 ng/ml nei pazienti trattati con soluzione di ketorolac allo 0,5%. La concentrazione della prostaglandina PGE2 è risultata pari ad 80 pg/ml, 40 pg/ml e 28 pg/ml dopo instillazione oculare del veicolo, della soluzione contenente ketorolac allo 0,1% e allo 0,5% rispettivamente.
il profilo farmacocinetico del ketorolac somministrato per os o per via parenterale è lineare e lo stato stazionario (steady state) è raggiunto dopo 24 ore con somministrazioni ripetute ogni 6 ore.
Legame con le proteine plasmatiche: maggiore del 99%. Diminuisce nei pazienti anziani e in caso di insufficienza renale.
Volume di distribuzione: 0,17-0,25 L/kg; 0,11 L/kg allo steady-state.
Dopo somministrazione di ketorolac per via intranasale, la maggior parte del farmaco si deposita nella cavità nasale e nella faringe; meno del 20% della dose si deposita a livello di esofago e stomaco e meno dello 0,5% si deposita nel polmone.
Dopo somministrazione per instillazione oculare, la maggior parte della dose assorbita (0,9%) si concentra nella sclera (0,58%) e nella cornea (0,24%); piccole quantità sono reperibili nell’umor acqueo (0,026%) e vitreo (0,023%), nel tessuto vascolare della retina (coroide) (0,018%), nel corpo irido-ciliare (0,007%) e nel cristallino (0,002%).
Il ketorolac permea la placenta. Il rapporto fra concentrazione plasmatica fetale e materna è pari a 0,116; è minore rispetto a quello rilevato dopo somministrazione di analgesici oppiacei (Walker et al., 1988).
Il ketorolac viene escreto nel latte materno. Il rapporto fra concentrazione nel latte e concentrazione plasmatica è pari a 0,015-0,037; il lattante assume lo 0,16-0,40% della dose materna (Buckley, Brogden, 1990).
Il ketorolac viene metabolizzato principalmente per glucuronazione; una quota di farmaco subisce para-idrossilazione con formazione di para-idrossi-ketorolac. Il para-idrossiketorolac possiede attività analgesica e antiaggregante trascurabili: meno dell’1% dell’attività analgesica e il 4% dell’attività antiaggregante del ketorolac (Buckley, Brogden, 1990).
Clearance plasmatica: 0,021-0,037 L/h/kg. Diminuisce nei pazienti anziani (del 29-37%) e in caso di insufficienza renale.
Emivita di eliminazione (somministrazione sistemica): 5-6 ore (miscela racemica); 2,5 ore (enantiomero S); 5 ore (enantiomero R).
L’emivita di eliminazione dopo somministrazione intranasale di ketorolac (dose di 31,5 mg) è risultata di poco superiore a quella osservata dopo somministrazione intramuscolare (dose di 30 mg) (5,24 ore vs 4,80 ore). L’emivita aumenta nei pazienti anziani (del 32-58%) e in caso di insufficienza renale.
Dopo somministrazione per instillazione oculare l’emivita del ketorolac è risultata pari a 6-7 ore nel coniglio (vs 1,1 ore in caso di somministrazione ev.) e pari a 1,8 ore nella scimmia (vs 1,6 ore in caso di somministrazione ev.). E’ probabile che nel coniglio, l’epitelio corneale si comporta come una sorta di “serbatoio“ del ketorolac (“reservoir“) che lentamente rilascia il farmaco nell’umor acqueo.
Il ketorolac viene escreto principalmente con le urine (circa il 90% della dose somministrata): il 58% della dose come farmaco immodificato, il 31% come metaboliti glucuronati, l’11% come para-idrossiketorolac. La restante quota viene eliminata con le feci. E’ stata osservata una velocità di eliminazione diversa per i due enantiomeri del ketorolac: l’enantiomero S presenta una velocità d’escrezione doppia rispetto all’enantiomero R. Questo comporta una riduzione progressiva del rapporto fra le concentrazione plasmatica dei due enantiomeri (rapporto S/R). Non sussiste conversione dall’enantiomero R alla forma S in vivo.
Anche nel caso della somministrazione oftalmica topica, la via di eliminazione principale del ketorolac assorbito è quella renale con una lieve differenza fra le specie (escrezione renale: 66% nel coniglio, 75% nella scimmia; escrezione fecale: 11% nel coniglio, 2% nella scimmia).
