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Ketorolac

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Farmacologia - Come agisce Ketorolac?

Il ketorolac è un farmaco appartenente alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei o FANS. E’ un FANS non selettivo perchè attivo su entrambe le isoforme della cicloossigenasi (COX-1 e 2). Il ketorolac possiede attività analgesica, antiinfiammatoria e antipiretica. Poichè l’effetto analgesico è superiore all’effetto antinfiammatorio, il ketorolac è impiegato soprattutto come analgesico non narcotico (non si lega cioè ai recettori degli oppiacei) (Lopez et al., 1987).

Strutturalmente correlato a tolmetina e zomepirac, il ketorolac viene utilizzato come sale di trometamolo.

Il ketorolac possiede un centro chirale (un atomo di carbonio legato a quattro atomi o gruppi di atomi diversi) e pertanto è possibile distinguere due enantiomeri, R e S (le lettere R e S si riferiscono al senso di rotazione per sovrapporre i diversi gruppi funzionali, R o rectus o rotazione oraria, S o sinister o rotazione antioraria). il ketorolac è impiegata sotto forma di miscela dei due enantiomeri in rapporto 1:1 (miscela racemica)

In caso di dolore post-operatorio, il ketorolac ha evidenziato efficacia maggiore (dose singola intramuscolare di 30-90 mg) di morfina (dose singola intramuscolare di 6-12 mg), meperidina (dose singola intramuscolare di 50-100 mg), pentazocina (dose singola intramuscolare di 30 mg). Dopo somministrazioni ripetute per via intramuscolare, il ketorolac (30 mg) è risultato possedere attività analgesica simile a morfina (12 mg); superiore a morfina (6 mg). Efficacia simile (dosi ripetute di 10 mg fino a 4 volte al dì per os) a paracetamolo associato a codeina (1000 mg + 60 mg fino a 4 volte al dì per os) (Buckley, Brogden, 1990).

Dopo interventi di chirurgia maggiore, l’analgesia indotta da ketorolac è risultata simile o maggiore (dose singola di 5-30 mg per os) di quella associata ad acido acetilsalicilico (dose singola di 650 mg per os), paracetamolo (dose singola di 500-1000 mg per os), glafenina (dose singola di 400 mg per os), naprossene (dose singola di 550 mg per os).

Dopo interventi di chirurgia orale, l’efficacia analgesica del ketorolac è risultata maggiore (dose singola di 10-20 mg per os) di quella ottenuta con acido acetilsalicilico (dose singola di 650 mg per os), paracetamolo (dose singola di 500 mg per os), ibuprofene (dose singola di 400 mg per os) (Buckley, Brogden, 1990).

I FANS sono molecole con elevata attività analgesica-antinfiammatoria la cui efficacia è stata confermata per numerosi patologie, ma il cui profilo di tollerabilità ha evidenziato, nel tempo, delle criticità soprattutto per tossicità gastrointestinale (ulcera peptica ed emorragie gastrointestinali), cardiovascolare (aumento del rischio trombotico) e renale (insufficienza renale acuta). I dati epidemiologici relativi all’uso del ketorolac hanno confermato un rischio di tossicità gastrointestinale per questa molecola che è risultato fra i più elevati nella classe dei FANS non selettivi, in particolare quando il ketorolac è utilizzato per tempi prolungati e/o a dosaggi elevati. Il profilo rischio/beneficio del ketorolac è stato confermato essere positivo solo per l’uso a breve termine del farmaco (non più di 5 giorni per la terapia orale e non più di 2 giorni per la terapia parenterale). In seguito a queste considerazioni, l’uso del ketorolac è stato limitato al trattamento analgesico a breve termine del dolore postoperatorio e da colica renale (AIFA, 2007).

Il ketorolac agisce come inibitore della sintesi prostaglandinica. L’enzima che catalizza la conversione dell’acido arachidonico in prostaglandina è la cicloossigenasi (COX). Sono disponibili due isoforme enzimatiche della cicloossigenasi, una costitutiva, la cicloossigenasi 1 (COX-1), e l’altra indotta, la cicloossigenasi 2 (COX-2). La COX-1 è espressa in molti tessuti ed è responsabile della produzione fisiologica delle prostaglandine; la COX-2 è indotta da sostanze proinfiammatorie quali citochine e endotossine ed è probabilmente coinvolta nell’ovulazione, fertilità, impianto e mantenimento della gravidanza.

In modelli animali l’attività analgesica del ketorolac è risultata superiore a quella di acido acetilsalicilico, indometacina, naprossene; superiore o simile a quella di fenilbutazone (Buckley, Brogden, 1990). La durata dell’effetto analgesico è di circa 4-6 ore.

L’attività antinfiammatoria del ketorolac è risultata intermedia a quella di indometacina e naprossene, secondo alcuni autori; uguale o superiore a quella di indometacina, maggiore di quella di naprossene secondo altri (Buckley, Brogden, 1990). L’effetto antinfiammatorio del ketorolac si è rivelato superiore a quello di fenilbutazone.

L’attività antipiretica del ketorolac è risultata superiore a quella di acido acetilsalicilico e fenilbutazone; simile a quella di indometacina e naprossene (Buckley, Brogden, 1990).

Il ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica indotta da acido arachidonico e collagene;, ma non da adenosin-monofosfato (ADP). Prolunga il tempo di sanguinamento, anche se non sembra modificare il tempo di protrombina (Conrad et al., 1988).

Il ketorolac è risultato possedere debole attività anticolinergica e alfa-bloccante (Buckley, Brogden, 1990).