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Ledipasvir

Harvoni

Farmacologia - Come agisce Ledipasvir?

Il ledipasvir è un farmaco ad azione antivirale diretta contro il virus dell’epatite C HCV. In particolare esercita la sua azione inibendo la proteina NS5A, che è una proteina fondamentale per i processi di replicazione dell’RNA virale e di formazione di nuove particelle virali (Gentile et al., 2014).

Il trattamento di riferimento dell’epatite C prevede la somministrazione di interferone alfa e ribavirina. Dal 2011 sono stati resi disponibili i primi antivirali ad azione diretta, che esercitano il loro effetto inibendo proteine specifiche del virus dell’epatite C.

Attraverso studi condotti su colture cellulari contenenti i repliconi del virus HCV è stato possibile misurare i valori EC50 (concentrazione necessaria a ottenere il 50% dell’inibizione massima), che esprimono la potenza del farmaco. I valori registrati sono stati variabili per i diversi genotipi del virus HCV ed è stato osservato che la presenza del siero umano riduce l’attività verso il genotipo 1a.

Inoltre è stato possibile trovare le mutazioni geniche connesse alla resistenza al ledipasvir.

In clinica l’efficacia del ledipasvir è stata misurata attraverso la risposta virologica sostenuta (SVR), che corrisponde ad una condizione di non rilevabilità del virus HCV nel sangue del paziente, dopo 12 settimane dalla fine del trattamento (SVR12).

Negli studi clinici ION-1, ION-2 e ION-3 l’associazione ledipasvir/sofosbuvir, in combinazione o meno a ribavirina, è stata studiata nel trattamento dell’epatite C da HCV di genotipo 1. Tra i pazienti infetti da genotipo 1 mai trattati prima e non cirrotici è stata registrata una SVR12 elevata (94%) trattando con ledipasvir/sofosbuvir per 8 settimane. La stessa efficacia è stata osservata tra i pazienti con cirrosi, trattati però per 12 settimane. In generale l’aggiunta di ribavirina non ha avuto effetti sull’efficacia rispetto alla somministrazione della sola associazione ledipasvir/sofosbuvir (Algahtani et al., 2015).

E’ stato inoltre condotto uno studio osservazionale, che ha valutato i dati di oltre 4000 pazienti con epatite C da HCV di genotipo 1 trattati con la terapia di combinazione ledipasvir/sofosbuvir, con o senza ribavirina. I dati dei pazienti, mai trattati in precedenza (naive), provenivano dal registro americano VA’s Clinical Case Registry per l’HCV che raccoglie le schede mediche dei veterani americani con epatite C (i veterani americani possono contare su un sistema di assistenza sanitaria dedicato sostenuto dal Department of Veterans Affairs o VA). È emerso che la SVR è stata raggiunta in una percentuale di pazienti intorno al 91,3-92% sia tra i pazienti che hanno ricevuto anche ribavirina che tra coloro che hanno ricevuto solo la combinazione ledipasvir/sofosbuvir. Pertanto anche i dati statistici “reali”, non calcolati nell’ambito di uno studio clinico, sembrano confermare i tassi di risposta virologica sostenuta in seguito al trattamento. È stato, in aggiunta, evidenziato che tra i pazienti senza cirrosi, con RNA basale di HCV minore di 6000000 IU/ml, la SVR è risultata del 93,2% in caso di terapia per 8 settimane e del 96,6% in caso di 12 settimane (Backus et al., 2016).

Anche nello studio ION-4, condotto su pazienti co-infetti da HCV (di genotipo 1) e HIV, l’associazione ha ottenuto una buona efficacia, con il ragiungimento della SVR12 nel 96% dei pazienti (Naggie et al., 2015).

Il trattamento con sofosbuvir/ledipasvir è stato inoltre valutato in combinazione con la ribavirina per il trattamento dei pazienti infetti da genotipo 1 o 4 e sottoposti a trapianto di fegato, risultando egualmente efficace se somministrato per 12 o per 24 settimane (Charlton et al., 2015).

Nello studio SIRUS, condotto su pazienti cirrotici risultati non responsivi a un precedente trattamento con peginterferone e ribavirina, è stata confrontata l’efficacia della terapia con ledipasvir/sofosbuvir per 24 settimane rispetto alla terapia con ledipasvir/sofosbuvir più ribavirina per 12 settimane. La SVR12 è stata raggiunta in entrambi i gruppi di trattamento in una percentuale superiore al 95% dei pazienti (Younossi et al., 2016).

Infine vari trial di fase II sono stati condotti su pazienti infetti da HCV di genotipo 2, 3, 4, 5, 6. L’associazione ledipasvir/sofosbuvir ha ottenuto dei buoni risultati sperimentali; il trattamento del virus HCV di genotipo 3 risulta migliore se si aggiunge la ribavirina.