Mirtazapina
Remeron e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Mirtazapina?
Dopo somministrazione orale, la mirtazapina è rapidamente assorbita nel tratto gastrointestinale. Il farmaco ha evidenziato un profilo farmacocinetico lineare per valori di dose compresi tra 15 e 80 mg, e dipendente da sesso e età. Infatti, le donne e le persone anziane mostrano concentrazioni plasmatiche di poco superiori a quelle degli uomini e dei giovani adulti. La somministrazione a stomaco pieno rallenta lievemente la velocità di assorbimento della mirtazapina, ma influenza la quantità di farmaco assorbita. (Timmer et al., 2000).
Biodisponibilità: 50%.
Non c’è una correlazione chiara tra concentrazione plasmatica della mirtazapina ed effetto antidepressivo, né esiste una relazione dose-effetto. Per dosi comprese tra 15 e 45 mg/die, la concentrazione plasmatica della mirtazapina varia tra 5 e 100 mcg/L. Lo stato stazionario (steady state) è raggiunto dopo 4 giorni nei pazienti adulti e dopo 6 giorni nei pazienti anziani (Anttila, Leinonen, 2001).
Tempo di picco plasmatico 2 ore.
Legame sieroproteico: 85% (legame reversibile e non specifico).
La mirtazapina è metabolizzata nel fegato per reazioni di demetilazione e ossidazione catalizzate dagli enzimi del citocromo P450 (CYP1A2, 2D6 e 3A4). Il metabolita principale è la desmetilmirtazapina, farmacologicamente attiva (Anttila, Leinonen, 2001). Dei tre enzimi citocromiali, i due più importanti sono il CYP2D6 e il 3A4, e tra questi il CYP2D6. In uno studio in vitro, è stato osservato come a concentrazioni epatiche basse, i tre enzimi citocromiali contribuiscano ciascuno dal 25 al 45% alla clearance netta della mirtazapina. All’aumentare della concentrazione di mirtazapina, il contributo del CYP3A4 aumenta a circa il 70% mentre il CYP2D6, 1A2, 2C8 e 2C9 rappresentano meno del 15% ciascuno. E’ improbabile inoltre che la completa carenza o inibizione di un enzima comporti un aumento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica della mirtazapina (Stormer et al., 2000). La mirtazapina ha evidenziato una debole attività inibitoria sul CYP2D6, ma è poco probabile che questo possa causare significative interazioni farmaco-farmaco.
La mirtazapina attraversa la barriera placentare e viene escreta in quantità limitata nel latte materno.
La farmacocinetica della mirtazapina è enantioselettiva. La mirtazapina presenta un carbonio chirale (atomo di carbonio legato a quattro gruppi chimici differenti) per cui è possibile distinguere due enantiomeri (molecole identiche, ma speculari), R(-) e S(+), il primo caratterizzato da una concentrazione plasmatica più elevata e una emivita più lunga (18 ore) del secondo (9,9 ore). Come precedentemente visto, gli enzimi citocromiali più importanti coinvolti nel metabolismo del farmaco sono il CYP2D6 e 3A4. Nei pazienti con polimorfismo del citocromo CYP2D6, la farmacocinetica dell’enentiomero S(+) varia a seconda che l’enzima CYP2D6 sia caratterizzato da un’attività più lenta (metabolizzatori lenti) o più rapida (metabolizzatori veloci). Nei primi, metabolizzatori lenti, l’area sottesa dalla curva concentrazione-tempo (AUC), che è un indicatore dell’esposizione sistemica al farmaco, dell’enantiomero S(+) aumenta del 79% rispetto ai metabolizzatori veloci. Questa differenza non si osserva né per la mirtazapina racemica, miscela dei due enantiomeri (forma con cui viene somministrata la mirtazapina) né per l’enantiomero R(-) (Timmer et al., 2000).
Emivita: 20-40 ore (mirtazapina); 25 ore (desmetilmirtazapina).
Clearance totale: 31 L/ora (somministrazione endovenosa, volontari giovani di sesso maschile).
La mirtazapina è eliminata principalmente sottoforma di metaboliti attraverso le urine (75%) e in minor misura con le feci (15%); una piccola parte di farmaco viene escreta immodificata con le urine (4%). Approssimativamente, il 100% della dose somministrata per via orale di mirtazapina è eliminata in 4 giorni.
L’insufficienza epatica e l’insufficienza renale moderata riducono del 30% la clearance della mirtazapina somministrata per via orale; l’insufficienza renale severa riduce la clearance del farmaco del 50% (Timmer et al., 2000).
