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Ribavirina

Copegus, Rebetol, Virazole e altri

Avvertenze - Quali informazioni conoscere prima di usare Ribavirina?

Uso concomitante di ribavirina con interferone alfa (pegilato e non): sulla base dei dati clinici in pazienti con epatite C cronica, la ribavirina in monoterapia ha evidenziato un effetto antivirale temporaneo; di conseguenza il farmaco non deve essere usato da solo, ma in associazione all’interferone alfa.
I pazienti che ricevono la terapia combinata, ribavirina più interferone alfa (pegilato e non) devono tenere conto delle avvertenze, delle controindicazioni e delle precauzioni di entrambi i farmaci. Analogamente per i pazienti in terapia tripla con ribavirina, PEG-interferone o interferone alfa ed un inibitore delle proteasi HCV NS3/4A (es: Boceprevir, Telaprevir). Qualora dovessero verificarsi severe reazioni cutanee con ribavirina, PEG-interferone alfa e l’inibitore Telaprevir, il trattamento combinato deve essere sospeso (Food and Drug Administration, 2012).
La sicurezza e l’efficacia di ribavirina orale in associazione con PEG-interferone o interferone alfa per il trattamento delle infezioni da HIV, Adenovirus, Virus Respiratorio Sinciziale (RSV), Virus influenzale e Parainfluenzale non sono state stabilite, perciò la ribavirina orale non è attualmente autorizzata per queste infezioni.
La ribavirina somministrata con interferone alfa (pegilato e non) può provocare importanti reazioni avverse tra cui depressione ed ideazione di suicidio, anemia emolitica, soppressione del midollo osseo, disordini infettivi ed autoimmuni, disfunzione polmonare, pancreatite e diabete.

Effetti respiratori: nei bambini trattati con ribavirina aerosol può verificarsi un peggioramento della funzione respiratoria nelle fasi iniziali della terapia. Per questo la funzionalità respiratoria deve essere attentamente e costantemente monitorata e in caso di peggioramento, deve essere subito interrotta la somministrazione del farmaco. La somministrazione può essere ripresa con la normalizzazione dell’attività respiratoria eventualmente associando un broncodilatatore.
Quando la ribavirina aerosol è utilizzata in pazienti che richiedono una ventilazione assistita, deve essere effettuato un rigoroso e costante monitoraggio del paziente e dell’apparecchiatura (specialmente per pazienti in terapia intensiva). Può essere usato sia il ventilatore a pressione controllata che il ventilatore a volume controllato in associazione con lo SPAG-2. Evitare la formazione di un precipitato di ribavirina che può provocare un malfunzionamento del macchinario di ventilazione con conseguente aumento della pressione polmonare. Le procedure che possono essere adottate per ridurre la formazione di un residuo solido includono l’uso di filtri batterici in serie nel circuito di ventilazione espiratoria con frequenti sostituzioni (ogni 4 ore) e l’utilizzo di valvole di sfiato nella colonna d’acqua per gestire pressioni elevate del ventilatore. Inoltre, il tubo endotracheale deve essere sostituito ogni 1-2 ore e la pressione polmonare deve essere monitorata ogni 2-4 ore.
La ribavirina per inalazione orale e nasale non è indicata nei pazienti adulti (Valeant Pharmaceuticals, 2008).

Effetti sul Sistema Nervoso Centrale (SNC): l’impiego di ribavirina orale in associazione con interferone alfa (pegilato e non) è stato associato a gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione e tentativo di suicidio sia durante che dopo il trattamento (soprattutto nei i 6 mesi di follow up). In particolare, l’ideazione e il tentato suicidio sono stati riscontrati con maggior frequenza nei bambini ed adolescenti rispetto ai pazienti adulti (2,4% vs 1%). Altri effetti osservati in pazienti adulti e pediatrici hanno compreso depressione, labilità emotiva e sonnolenza; meno frequentemente comportamento aggressivo (in alcuni casi nella forma di ideazione omicida), disturbi bipolari, mania, confusione ed alterazioni dello stato mentale.
Se compaiono segni o sintomi di disturbi psichiatrici, il medico deve essere immediatamente avvertito in modo tale da gestire il trattamento con ribavirina ed interferone e monitorare il paziente. Se tali sintomi permangono e peggiorano con ideazioni suicidiarie, deve essere interrotta la terapia antivirale ed, eventualmente, avviata una terapia psichiatrica. Nei pazienti che hanno sofferto di malattie psichiatriche o che presentano tali malattie al momento di iniziare la terapia con ribavirina e interferone alfa (pegilato e non), deve essere definito il quadro morboso tramite diagnosi appropriata e devono essere messe in atto tutte le misure terapeutiche necessarie per il controllo della malattia psichiatrica prima di iniziare il trattamento antivirale.
Effetti ematologici: la ribavirina orale in associazione con interferone alfa causa anemia emolitica nel 10-13% dei pazienti trattati (De Franceschi et al., 2000). L’anemia associata a ribavirina si verifica tra la prima e la seconda settimana di terapia. Poiché una diminuzione dei livelli sierici dell’emoglobina può risultare significativa nelle fasi iniziali di trattamento, si consiglia di eseguire l’emocromo prima dell’inizio della terapia e alla seconda e alla quarta settimana di trattamento. I pazienti devono essere costantemente monitorati mediante esami emato-chimici; se necessario modificare il dosaggio di ribavirina.
La somministrazione di ribavirina orale in associazione ad interferone alfa deve essere somministrata con estrema cautela in pazienti ad alto rischio di anemie severe (es. ulcere emorragiche del tratto gastrointestinale) oppure con predisposizione genetica (es. sferocitosi).
Infarti del miocardio fatali e non fatali sono stati riportati in pazienti con anemia indotta da ribavirina ed interferone alfa. Pertanto, ai pazienti devono essere effettuati esami cardiologici prima dell’inizio della terapia. Pazienti con problemi cardiaci pre-esistenti, devono essere costantemente monitorati mediante elettrocardiogramma sia prima che durante il trattamento con ribavirina. Se si riscontra un peggioramento delle condizioni cardiache di questi pazienti durante la terapia, valutare l’interruzione del trattamento.
Poiché le patologie cardiache possono essere aggravate dall’anemia indotta da ribavirina, il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con gravi e patologie cardiache non controllate.

Insufficienza epatica: i pazienti con infezione cronica da HCV e cirrosi possono essere ad alto rischio di scompenso epatico e morte durante la terapia con interferone alfa (pegilato e non) con o senza ribavirina.
I pazienti che presentano una co-infezione con il virus dell’immunodeficienza acquisita (co-infezione HCV-HIV) in trattamento con terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) in associazione con interferone alfa hanno una elevata possibilità di sviluppare uno scompenso epatico rispetto ai pazienti che non ricevono la terapia HAART.
Monitorare costantemente lo stato clinico e la funzionalità epatica del paziente, se si verifica uno scompenso epatico ridurre immediatamente il dosaggio o interrompere la terapia ribavirina-interferone (punteggio di Child-Pugh > 6).

Ipersensibilità acuta: studi clinici hanno riportato gravi reazioni cutanee inclusa sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eritema multiforme in pazienti trattati con ribavirina orale ed interferone alfa (pegilato e non).
Qualora dovessero verificarsi reazioni di ipersensibilità acuta nel corso del trattamento con ribavirina ed interferone (orticaria, angioedema, bronco costrizione, anafilassi), interrompere immediatamente la terapia e ricorrere a cure mediche appropriate. Esantemi transitori non necessitano di una interruzione del trattamento.
Pancreatite: il trattamento con ribavirina orale deve essere sospeso se il paziente manifesta segni e sintomi clinici di pancreatite; deve essere interrotto in caso di pancreatite diagnosticata e confermata dai test di laboratorio (Chaudhari et al., 2004; Ando et al., 2009).

Disturbi dentali e periodontali: i pazienti trattati con ribavirina orale in associazione con PEG-interferone o interferone alfa possono manifestare disturbi dentali e periodontali. Inoltre, la xerostomia (secchezza delle bocca) può danneggiare i denti e le mucose orali durante il trattamento a lungo termine. Per ridurre il rischio di problemi ai denti o alle gengive lavare i denti almeno due volte al giorno ed effettuare regolari controlli odontoiatrici. In caso di vomito, si raccomanda di sciacquare bene e a fondo la bocca.

Disturbi polmonari: sono stati riscontrati in pazienti trattati con ribavirina orale sintomi clinici polmonari inclusa dispnea, infiltrati polmonari, polmonite ed ipertensione polmonare. Raramente si sono verificati casi di polmonite fatale. Inoltre, è stata evidenziata sarcoidosi o esacerbazione della sarcoidosi. Nel caso in cui durante la terapia con ribavirina si formino infiltrati polmonari oppure si verifichi una riduzione della funzionalità polmonare, il paziente deve essere attentamente e costantemente monitorato. In alcuni casi potrebbe essere necessario interrompere il trattamento.

Disturbi oftalmici: i pazienti in trattamento con ribavirina orale ed interferone alfa (pegilato e non) possono presentare gravi problemi oculari. Diminuzione o perdita della vista, retinopatie, compreso l’edema maculare, trombosi dell’arteria o della vena retinica, emorragie retiniche e maculari, neurite ottica, papilledema e distacco della retina possono essere indotte o aggravate dall’impiego di interferone alfa (Jain et al., 2001).
Tutti i pazienti devono effettuare una visita oculistica di controllo prima dell’inizio della terapia con ribavirina ed interferone alfa. I pazienti con pre-esistenti disturbi oculari (es: retinopatia diabetica o ipertensiva) devono fare periodici controlli oculistici nel corso del trattamento. Se i disturbi oculari precedenti la terapia antivirale peggiorano, oppure si presenta una nuova sintomatologia clinica oftalmica, il trattamento con ribavirina orale deve essere interrotto.

Effetti sulla crescita nei pazienti pediatrici: la terapia combinata ribavirina più interferone alfa (pegilato e non) è stata associata a riduzione del peso corporeo e della crescita in altezza.
Una seria inibizione della velocità di crescita lineare (< 3° percentile) è stata osservata nel 70% dei pazienti pediatrici durante il trattamento con ribavirina (formulazione in capsule) negli studi clinici (Food and Drug Administration, 2013a). Al termine del trattamento, il peso corporeo e la crescita sono rientrati nei valori normali in quasi tutti i pazienti. Tuttavia, i dati di follow-up in pazienti pediatrici indicano che ribavirina capsule in associazione con interferone alfa (pegilato e non), determina una riduzione della crescita che corrisponde ad una ridotta altezza nei soggetti adulti. Dopo circa 6 mesi dalla fine del trattamento (follow up di 24 settimane), i pazienti hanno presentato un aumento del loro peso corporeo (53° percentile), avvicinandosi al peso medio normale (57° percentile), e della loro statura (44° percentile), che è risultata però inferiore all’altezza media di un individuo (51° percentile) (Food and Drug Administration, 2004). Circa il 20% dei pazienti che erano andati incontro ad una riduzione della crescita lineare (< 3° percentile) l’inibizione della crescita si è mantenuta anche dopo i 6 mesi di follow up.
Tra i pazienti studiati, gruppi di ragazzi di età compresa tra 3-11 anni e 12-17 anni hanno mostrato, nei 6 mesi dalla fine del trattamento, una diminuzione dell’altezza (circa 5° percentile) rispetto al valore medio, ma non del peso. Le ragazze di età compresa tra 3 -11 anni trattate per 48 settimane con ribavirina ed interferone alfa, hanno mostrato una maggiore diminuzione dell’altezza (13° percentile) e del peso (7° percentile) rispetto ai ragazzi. Mentre, le ragazze di età compresa tra 13-17 anni hanno mostrato un calo sia dell’altezza che del peso anche 6 mesi dopo la fine del trattamento terapeutico (Food and Drug Administration, 2004).
Negli studi clinici la maggior parte dei pazienti pediatrici trattati con ribavirina compresse e interferone alfa (pegilato e non) ha evidenziato, dopo 2 anni di follow up dalla fine della terapia, valori di peso e altezza tornati ai livelli basali. Alla fine del trattamento, il 43% dei pazienti aveva mostrato una diminuzione del peso di 15 percentili rispetto ai livelli normali, mentre il 25% dei pazienti aveva mostrato una riduzione della statura di 15 percentili rispetto ai valori normali. Due anni dopo la fine del trattamento, il 16% dei pazienti aveva continuato a presentare una riduzione di 15 percentili di peso rispetto ai livelli normali e l’11% dei pazienti aveva, invece, presentato una riduzione dell’altezza di 15 percentili rispetto alle curve normali (Food and Drug Administration, 2013).

Co-infezione HCV-HIV: la somministrazione di ribavirina in pazienti con epatite C cronica e sindrome da immunodeficienza acquisita trattati con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa (NRTI) richiede cautela per il rischio di tossicità mitocondriale e acidosi lattica. In particolare la ribavirina non deve essere somministrata in associazione a didanosina e stavudina.
I pazienti con co-infezione HCV-HIV trattati con terapia altamente reattiva (HAART, Highly Active Anti-Retroviral Therapy) basata cioè sull’impiego di tre o più farmaci antiretrovirali, evidenziano un maggior rischio di eventi avversi importanti quali acidosi lattica, neuropatia periferica e pancreatite; di scompenso epatico e morte quando presentano uno stato di cirrosi avanzata. Sia la somministrazione di interferone alfa, con o senza ribavirina, così come l’uso di didanosina o elevati livelli di albumina sono fattori di rischio indipendenti per scompenso epatico. Pertanto in questa classe di pazienti, l‘associazione di una terapia antivirale per l’epatite C alla terapia anti-HIV richiede il monitoraggio del punteggio Child-Pugh con cui si valuta la gravità della cirrosi epatica. Un punteggio Child-Pugh =/> 7 richiede l’interruzione della terapia anti-epatite C.
In pazienti trattati con zidovudina che ricevono anche ribavirina il rischio di sviluppare anemia aumenta, pertanto la combinazione dei due farmaci è controindicata.

Esposizione ambientale del personale sanitario a ribavirina inalatoria: gli operatori sanitari che forniscono una diretta assistenza ai pazienti trattati con ribavirina aerosol devono essere consapevoli dell’alto rischio di teratogenicità del farmaco.
Studi relativi all’esposizione in ambiente ospedaliero hanno dimostrato che ribavirina inalatoria può disperdersi nell’area circostante al letto del paziente durante il trattamento di routine con il farmaco, con un rischio di esposizione che potrebbe essere importante per gli operatori sanitari che si trovano nelle immediate vicinanze del paziente (MMWR, 1998).
Alcuni studi hanno dimostrato che le concentrazioni a livello ambientale della ribavirina aerosol in prossimità del letto del paziente, che potrebbero potenzialmente indurre effetti sistemici agli operatori sanitari o ai parenti, sono di gran lunga superiori rispetto alle concentrazioni ritenute sicure per l’esposizione di donne in gravidanza (1/1000 della dose NOTEL ovvero la dose senza effetto teratogeno osservabile nella maggior parte degli animali studiati) (Barnes et al., 1988).
Uno studio condotto nel 1992 dall’Istituto Americano NIOSH (National Institute of Occupational Safety and Health) ha dimostrato la presenza di tracce urinarie misurabili di ribavirina negli operatori sanitari. Sono stati riscontrati bassi livelli urinari di ribavirina negli operatori sanitari che si occupavano di pazienti pediatrici in terapia antivirale che necessitavano di ventilazione meccanica; mentre i livelli urinari di ribavirina erano molto alti negli operatori sanitari che si occupavano di pazienti in trattamento con il farmaco mediante cappa o tenda a ossigeno. Lo studio ha rilevato che negli operatori sanitari esposti i livelli urinari ribavirina, in rapporto alla creatininuria, oscillavano tra 0,001 e 0,140 micromoli di ribavirina per grammo di creatinina. Comunque, la relazione tra i livelli urinari di ribavirina negli operatori esposti, i livelli sierici misurati negli studi su animali e il rischio specifico di teratogenesi nelle donne in gravidanza esposte al farmaco, non è nota (Decker, Shults, 1992).
Alla luce delle informazioni disponibili si raccomanda agli operatori sanitari di evitare inutili esposizioni alla ribavirina inalatoria. Il personale sanitario femminile in gravidanza o a rischio di gravidanza dovrebbe evitare il contatto diretto con pazienti in trattamento con ribavirina inalatoria; se il contatto diretto non può essere evitato, il personale sanitario femminile deve prendere rigide misure precauzionali, in modo da limitare al minimo l’esposizione (American Association for Respiratory Care, 1991). Tali misure includono:
• somministrazione di ribavirina inalatoria in camere a “pressione negativa”
• adeguata ventilazione del locale (almeno 6 ricambi d’aria all’ora)
• uso di dispositivi “scavenger” per eliminare le particelle di ribavirina nell’aria
• spegnimento del dispositivo SPAG-2 per 5-10 minuti prima di una prolungata somministrazione di ribavirina al paziente
• utilizzo di specifiche maschere facciali (le mascherine chirurgiche non sono adatte in quanto non forniscono un’adeguata filtrazione delle particelle di ribavirina aerosol).

Test di Laboratorio: la ribavirina orale in associazione con interferone alfa (pegilato e non) può causare grave trombocitopenia, neutropenia, disordini ematologici, endocrini (a carico della ghiandola tiroide) ed epatici. Si raccomanda ai pazienti di eseguire gli esami chimico-clinici ed ematologici prima dell’inizio della terapia con ribavirina e periodicamente durante il trattamento. Gli esami del sangue (emocromo, transaminasi, bilirubina totale e diretta, acido urico) devono essere effettuati indicativamente ogni 2 settimane fino alla 12esima settimana, quindi ogni 6 settimane circa. Il dosaggio sierico dell’ormone tireotropo (TSH, thyroid-stimulating hormone) deve essere valutato ogni 12 settimane durante il trattamento con ribavirina orale sia in pazienti adulti che pediatrici. Il test molecolare per il dosaggio dell’RNA virale deve essere effettuato periodicamente durante l’intero trattamento. Ai pazienti con patologie cardiache pregresse è raccomandato l’elettrocardiogramma (ECG).

Gravidanza: la ribavirina orale è teratogena ed embriotossica in quanto causa difetti congeniti e morte del nascituro. Studi condotti in tutte le specie animali hanno dimostrato e confermato gli effetti teratogeni ed embriotossici della ribavirina. Tali effetti si sono verificati ad un dosaggio pari a 1/20 della dose raccomandata di ribavirina.
Le donne in età fertile devono utilizzare almeno due forme sicure di contraccezione. La terapia antivirale con ribavirina può iniziare solo previo test di gravidanza negativo effettuato nel periodo immediatamente precedente all’inizio del trattamento farmacologico. Inoltre, deve essere effettuato un monitoraggio mediante test di gravidanza una volta al mese durante il trattamento e nei 6 mesi successivi al termine della terapia.

Allattamento: non ci sono dati relativi alla distribuzione della ribavirina nel latte materno. Dato il potenziale embriofetotossico del farmaco, l’allattamento al seno è controindicato nelle donne che assumono ribavirina (European Medicines Agency, 2013; Food and Drug administration, 2013 e 2013a).

Pazienti pediatrici: la ribavirina in combinazione con interferone è indicata per il trattamento dell’epatite C cronica in pazienti pediatrici. La ribavirina, formulazione in capsule, è stata autorizzata a partire dai tre anni di età sia dall’ente regolatorio americano (FDA) che europeo (EMA); la ribavirina, formulazione in compresse, è stata autorizzata nei bambini a partire dai 5 anni età dalla FDA, ma non dall’AIFA, ente regolatorio italiano sui farmaci (Food and Drug Administration, 2013 e 2013a; European Medicines Agency, 2013; Agenzia Italiana del Farmaco, 2012).

Pazienti anziani: attualmente non ci sono studi clinici che dimostrano se i pazienti di età superiore a 65 anni rispondano in maniera differente alla terapia con ribavirina orale rispetto ai giovani adulti. La ribavirina orale viene escreta prevalentemente per via renale e il rischio di reazioni tossiche al farmaco è maggiore nei pazienti con una funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno spesso una ridotta funzionalità renale, si rende necessario calibrare la dose di ribavirina in base al grado di insufficienza renale.
In generale, la ribavirina deve essere somministrata con molta cautela in pazienti anziani, partendo sempre da un dosaggio basso e tenendo sempre in considerazione eventuali altre malattie (es: insufficienza epatica, cardiopatie) ed altre terapie farmacologiche. Negli studi clinici i pazienti anziani in trattamento con ribavirina orale ed interferone alfa (pegilato e non) hanno evidenziato una maggiore probabilità di sviluppare anemia (67%) rispetto ai giovani adulti (28%) (Food and Drug Administration, 2013 e 2013a).


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