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Ribavirina

Copegus, Rebetol, Virazole e altri

Indicazioni - Quali sono le indicazioni terapeutiche di Ribavirina?


         

Riportiamo di seguito le indicazioni terapeutiche della ribavirina:

1) la ribavirina è indicata nel trattamento dell’infezione cronica da virus dell’Epatite C (HCV) in pazienti adulti e pediatrici con malattia epatica compensata (Ghany et al., 2009). E’ impiegata in combinazione con la forma pegilata dell’interferone alfa (PEG-interferone alfa-2a o alfa-2b) e meno frequentemente con la forma non pegilata (Reichard et al., 1998), e in associazione con un inibitore dell’enzima virale serinproteasi NS3/4A (es: boceprevir, telaprevir) per il trattamento del ceppo resistente HCV (genotipo 1) (Ghany et al., 2011).

La Ribavirina non è efficace da sola per il trattamento dell’infezione cronica da HCV e non viene utilizzata in monoterapia (Merck & Co, 2013).

Il PEG-interferone alfa impiegato in combinazione con ribavirina orale rappresenta la terapia di riferimento per il trattamento dell’infezione cronica da HCV (genotipo 2, 3, 4, 5, 6) in pazienti naive (che non hanno ricevuto una precedente terapia con interferone alfa), ed è anche raccomandato per pazienti precedentemente trattati la cui terapia si è dimostrata fallimentare (es: interferone alfa non pegilato in monoterapia) (fonte: Associazione Americana per lo Studio delle Malattie del Fegato – AASLD).

Per il trattamento iniziale dell’infezione cronica HCV genotipo 1, l’AASLD afferma che l’inibitore delle proteasi NS3/4A (boceprevir, telaprevir) in combinazione con PEG-interferone alfa e Ribavirina orale rappresenta lo “standard” di cura (Yee et al., 2012). Tale regime è raccomandato anche negli adulti che hanno avuto una ricaduta virologica o una parziale risposta dopo un precedente trattamento con altri regimi (es: PEG-interferone alfa oppure interferone alfa con o senza ribavirina).

La ribavirina orale in combinazione con PEG-interferone alfa-2a è usata per il trattamento dell’infezione cronica da HCV negli adulti con malattia epatica compensata che hanno una co-infezione da HIV (virus dell’immunodeficienza acquisita) clinicamente stabile con una conta di cellule T CD4+ > 100 unità/mm3. La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in pazienti co-infettati da entrambi i virus (HCV e HIV) con una conta di cellule T CD4+ < 100 unità/mm3 (Kaplan et al., 2009).

Pazienti non trattati in precedenza (European Medicines Agency - EMA, 2013)

Pazienti adulti (età > 18 anni): la ribavirina orale è indicata per:
• terapia tripla: in associazione con PEG-interferone alfa-2b e Boceprevir per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HCV genotipo 1 (ceppo resistente) con malattia epatica compensata.
• terapia doppia: in associazione con interferone (pegilato e non) alfa-2a o alfa-2b per il trattamento di pazienti adulti affetti da HCV (genotipi 2, 3, 4) senza scompenso epatico, con elevato livello sierico dell’enzima transaminasi ALT e la presenza di RNA virale;
• terapia doppia: in associazione con PEG-interferone alfa-2a o alfa-2b per il trattamento di pazienti con cirrosi epatica e/o con co-infezione da HIV clinicamente stabile.

Pazienti pediatrici: la ribavirina orale è indicata per:
• terapia doppia: in associazione con PEG-interferone alfa-2a o PEG-interferone (o interferone) alfa-2b per il trattamento di bambini e adolescenti affetti da epatite Cronica C, senza scompenso epatico e in presenza di RNA virale. A seconda delle schede prodotto delle diverse specialità medicinali cambia l’età minima a cui somministrare la ribavirina: 3 anni nella scheda prodotto della specialità Rebetol approvata da EMEA; 5 anni nella scheda prodotto della specialità Copegus approvata dall’agenzia regolatoria americana, Food and Drug Administration, ma non da quella italiana, Agenzia Italiana del Farmaco

Pazienti precedentemente trattati (European Medicines Agency - EMA, 2013)

Pazienti adulti: la ribavirina orale è indicata per:
• terapia tripla: in associazione con PEG-interferone alfa-2b e boceprevir per il trattamento di pazienti adulti affetti da HCV con malattia epatica compensata;
• terapia doppia: in associazione con PEG-interferone alfa-2a o alfa-2b per il trattamento di pazienti affetti da HCV che non hanno risposto ad un precedente trattamento con interferone alfa (pegilato o non pegilato) in monoterapia o in associazione con ribavirina;
• terapia doppia: in associazione con interferone alfa-2b per il trattamento di pazienti con HCV che hanno risposto in precedenza alla monoterapia con interferone alfa (normalizzazione dei livelli sierici delle ALT al termine della terapia), ma che hanno successivamente recidivato.

Ulteriori studi hanno dimostrato che la ribavirina orale, associata ad un inibitore dell’RNA Polimerasi virale (sofosbuvir), riduce in maniera significativa la risposta virologica in tutti i pazienti affetti da HCV (genotipo 1, 2, 3) non trattati in precedenza. Tali risultati potenzialmente offrono una prima risoluzione ai problemi di natura medica a cui vanno incontro i pazienti, i quali possono presentare benefici in seguito al trattamento dell’infezione da HCV in assenza di interferone (Gane et al., 2013).

2) la ribavirina aerosol (ribavirina in soluzione inalatoria orale e nasale, specialità medicinale Virazole®), è indicata nel trattamento di gravi infezioni delle basse vie respiratorie (es: bronchiolite e polmonite) da Virus Respiratorio Sinciziale (RSV) in pazienti pediatrici ospedalizzati (Conrad et al., 1987).

Studi clinici relativi all’azione della ribavirina sull’infezione RSV non hanno fornito dati sufficienti a stimare in maniera attendibile gli effetti terapeutici. Ciò nonostante, risultati cumulativi di tre piccoli studi, hanno mostrato che la ribavirina può ridurre la durata della ventilazione meccanica nei neonati e bambini piccoli, e i giorni di ospedalizzazione. L’uso della ribavirina, inoltre, può essere associato ad una riduzione dei sibili espiratori (rumori respiratori patologici associati all’infezione RSV) (Ventre et al., 2007).

L’associazione americana dei medici pediatri (American Academy of Pediatrics) afferma che la terapia inalatoria orale e nasale con ribavirina non deve essere impiegata di routine in pazienti pediatrici con bronchiolite, ma deve essere considerata in bambini con documentata bronchiolite severa da RSV (potenzialmente pericolosa per la vita) e in pazienti immunocompromessi o con gravi malattie cardiopolmonari (American Academy of Pediatrics, 2009).

Ribavirina non è indicata per il trattamento dell’infezione polmonare da RSV in pazienti adulti (Valeant Pharmaceuticals, 2008).

Uso off Label

1) La ribavirina è indicata nel trattamento e nella profilassi di febbri emorragiche virali (FEV). La ribavirina è l’unico chemioterapico antivirale efficace per la gestione di alcune febbri emorragiche come la febbre di Lassa (causata da virus del genere Arenavirus), la febbre emorragica con sindrome renale da Hantavirus (HFRS) e la febbre Congo-Crimea (CCHF) (causata da virus della famiglia Bunyaviridae). La ribavirina non è risultata attiva nei confronti del virus ebola (famiglia: Filoviridae) e della febbre gialla (famiglia: Flaviviridae) (Rusnak, 2011).

Il Centro americano per il controllo e la prevenzione delle malattie (Centers for Disease Control and Prevention) e l’Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization) considerano la ribavirina orale ed endovenosa un farmaco di prima scelta nel trattamento della febbre di Lassa in paesi endemici. La ribavirina è associata ad una riduzione della mortalità in pazienti affetti da febbre di Lassa con livelli sierici di aspartato aminotransaminasi AST > 150 UI/mL, o con un aumento del titolo virale sierico.

Il CDC raccomanda inoltre l’utilizzo della ribavirina per la profilassi post-esposizione in seguito ad un alto rischio di esposizione al virus della febbre di Lassa soprattutto per il personale sanitario e ospedaliero. Persone esposte al virus o contagiate devono essere poste sotto controllo medico per 21 giorni e trattati con ribavirina solo se si sviluppano segni clinici della febbre emorragica virale (febbre > 38,3°C). La decisone di somministrare la ribavirina a scopo profilattico post-esposizione da virus della febbre di Lassa deve essere presa valutando il rischio e la severità della malattia ed analizzando il rapporto rischio/beneficio della ribavirina.

Nessun chemioterapico antivirale (inclusa la ribavirina) è stato approvato dall’agenzia regolatoria americana Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento o la profilassi di febbri emorragiche virali (FEV).

2) La ribavirina è usata nel trattamento delle infezioni da Adenovirus in pazienti adulti e pediatrici immunocompromessi, inclusi i pazienti che hanno subito un trapianto di midollo osseo o di cellule staminali, pazienti che hanno ricevuto un trapianto di organi solidi, e pazienti affetti da leucemia o immunodeficienze severe (Gavin et al., 2002).

Generalmente la ribavirina è utilizzata in pazienti in condizioni critiche affetti da gravi infezioni da Adenovirus (es: cistite emorragica, nefrite, infezioni del tratto respiratorio e gastrointestinale) che hanno ricevuto precedenti trattamenti multiterapeutici. Non tutti i pazienti rispondono alla terapia con ribavirina, soprattutto in stadi avanzati delle infezioni (Miyamura et al., 2000).

La ribavirina, somministrata in pazienti immunocompromessi che hanno ricevuto un trapianto con cellule staminali emopoietiche (HSCT - Hematopoietic stem cell transplantation), è risultata efficace solo nei confronti dell’Adenovirus di tipo C (Morfin et al., 2005).

Attualmente l’agenzia regolatoria americana FDA non ha approvato nessun protocollo terapeutico con farmaci antivirali per il trattamento dell’infezione da Adenovirus in pazienti immunocompromessi.

Il Comitato per i prodotti medicinali Orfani (COMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha inserito la ribavirina tra i farmaci “Orfani” per il trattamento delle infezioni da Adenovirus in pazienti immunocompromessi.

3) La ribavirina, in combinazione con PEG-interferone alfa è risultata efficace nel bloccare l’infezione da Papilloma Virus umano disseminata (HPV), che si è sviluppata in un paziente trattato con efalizumab per la cura della psoriasi (Gordon et al., 2003). Lo studio ha evidenziato l’uso dell’anticorpo monoclonale efalizumab e il successivo sviluppo dell’infezione da HPV, la quale ha progredito diversi mesi dopo la fine del trattamento con efalizumab. Tutte le lesioni da Papilloma Virus Umano si sono risolte completamente dopo 10 settimane di terapia combinata con ribavirina e PEG-interferone alfa (Nabin et al., 2010).

4) La ribavirina impiegata nel trattamento dell’influenza di tipo A e B presenta controversie (Stein et al., 1987). Sebbene la ribavirina mostri attività in vitro contro i virus influenzali A e B, nella maggior parte dei casi i dati clinici non sono coerenti con gli studi in vitro. Devono essere condotti ulteriori ed ampi studi clinici relativi alla sicurezza e all’efficacia della ribavirina (orale e aerosol) nel trattamento dell’Influenza, in modo da poterne individuare i reali benefici clinici (Chan-Tack et al., 2009).