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Ribavirina

Copegus, Rebetol, Virazole e altri

Posologia - Qual รจ la posologia di Ribavirina?


         

Riportiamo di seguito la posologia della ribavirina nelle diverse indicazione terapeutiche.

Modalità di Somministrazione
La ribavirina può essere somministrata per via orale oppure tramite aerosol (inalazione orale e nasale). La somministrazione di ribavirina per via endovenosa non è stata approvata dall’agenzia regolatoria americana FDA (a differenza delle formulazioni orali e aerosol). Tuttavia, la ribavirina endovenosa può essere impiegata come farmaco sperimentale (Investigational New Drug – IND) per il trattamento di pazienti affetti da gravi infezioni virali, incluse le infezioni rare o in via di sviluppo, per le quali non è disponibile un trattamento alternativo (Riner et al., FDA, 2009).

Somministrazione Orale
La ribavirina può essere somministrata durante i pasti sotto forma di capsule (Kadmon Pharmaceuticals, 2011; Merck & Co., 2013), soluzione orale (Merck & Co., 2013) e compresse (Genentech, 2013). La soluzione orale contiene 40 mg/ml di ribavirina ed è consigliato ai bambini di età > 3 anni in relazione al peso corporeo. I pazienti devono essere ben idratati, specialmente durante le prime fasi di trattamento con ribavirina.

Somministrazione tramite aerosol (inalazione orale e nasale)
La ribavirina polvere per soluzione da nebulizzare (Valeant Pharmaceuticals, 2008) deve essere ricostituita, diluita e somministrata solo come soluzione inalatoria orale e nasale utilizzando il generatore di piccole particelle per aerosol SPAG-2, e non altri generatori, in quanto lo SPAG garantisce una micronizzazione ed un flusso di farmaco ottimale. Lo SPAG non può essere impiegato per aerosolizzare altri farmaci in contemporanea a ribavirina (Valeant Pharmaceuticals, 2005).

In pazienti che non richiedono una ventilazione meccanica, la ribavirina soluzione per nebulizzazione deve essere somministrata attraverso una cappa per L’ossigeno. Se la cappa per l’ossigeno non può essere utilizzata, la soluzione può essere somministrata tramite generatore SPAG-2 attraverso una maschera facciale o una tenda a ossigeno. Poiché il volume e l’area di condensazione della soluzione per nebulizzazione sono maggiori in una tenda a ossigeno, la dinamica di somministrazione di ribavirina può risultare alterata.

Quando la ribavirina aerosol è utilizzata in terapia per pazienti che richiedono una ventilazione assistita, deve essere effettuato un rigoroso e costante monitoraggio del paziente e dell’apparecchiatura (specialmente per pazienti in terapia intensiva).

Somministrazione endovenosa
Sebbene non ancora in commercio, l’agenzia regolatoria americana Food and Drug Administration ha concesso l’utilizzo della ribavirina endovenosa nell’ambito di un programma di uso compassionevole destinato, in casi di emergenza, al trattamento di pazienti affetti da febbri emorragiche virali come la febbre di Lassa, le infezioni da Hantavirus e la febbre emorragica Congo-Crimea (Centers for Disease Control and Prevention - CDC, 2013).

Infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV)
Nei pazienti adulti la ribavirina deve essere impiegata soltanto in associazione con interferone alfa (pegilato e non). Riporteremo pertanto di seguito la posologia riferita all’associazione della ribavirina con l’interferone alfa nelle sue forme pegilata e non.

Epatite c cronica: ribavirina (formulazione in capsule) più PEG-interferone alfa-2b
Orale.
Adulti: 800-1400 mg/die di ribavirina orale in base al peso corporeo in associazione a PEG-interferone alfa-2b (1,5 mcg/Kg una volta alla settimana per via sottocutanea). Il volume di PEG-interferone alfa-2b da iniettare dipende dalla quantità di PEG-interferone e dal peso corporeo del paziente.

Adulti: dose di ribavirina in funzione del peso corporeo

Peso
corporeo (Kg
Vials da usare
Quantità di PEG-Interferone alfa-2b da somministrare
Volume di PEG-Interferone alfa-2b da somministrare
Dosaggio ribavirina
Numero di capsule
< 40
50 mcg
per 0.5 ml
50 mcg
0.5 ml
800 mg/die
2 capsule da 200 mg al mattino
2 capsule da 200 mg la sera
40-50
80 mcg
per 0.5 ml
64 mcg
0.4 ml
800 mg/die
2 capsule da 200 mg al mattino
2 capsule da 200 mg la sera
51-60
80 mcg
per 0.5 ml
80 mcg
0.5 ml
800 mg/die

2 capsule da 200 mg al mattino
2 capsule da 200 mg la sera

61-65
120 mcg
per 0.5 ml
96 mcg
0.4 ml
800 mg/die
2 capsule da 200 mg al mattino
2 capsule da 200 mg la sera
66-75
120 mcg
per 0.5 ml
96 mcg
0.4 ml
1000 mg/die
2 capsule da 200 mg al mattino
3 capsule da 200 mg la sera
76-80
120 mcg
per 0.5 ml
120 mcg
0.5 ml
1000 mg/die
2 capsule da 200 mg al mattino
3 capsule da 200 mg la sera
81-85
120 mcg
per 0.5 ml
120 mcg
0.5 ml
1200 mg/die
3 capsule da 200 mg al mattino
3 capsule da 200 mg la sera
86-105
150 mcg
per 0.5 ml
150 mcg
0.5 ml
1200 mg/die
3 capsule da 200 mg al mattino
3 capsule da 200 mg la sera
>105
*
*
*
1400 mg/die
3 capsule da 200 mg al mattino
4 capsule da 200 mg la sera

* Per pazienti con peso corporeo superiore a 150 Kg, la dose di PEG-interferone alfa-2b (1,5 mcg/ml/settimana) viene determinata sulla base del peso individuale del singolo paziente. Possono essere necessari due vials di PEG-interferone alfa per fornire la giusta dose.
La durata del terapia con ribavirina orale dipende dalla storia del trattamento precedente, dal genotipo virale (1, 2 o 3) e dalla risposta alla terapia.

Durata terapia con ribavirina

Trattamento pazienti
HCV
Genotipo Virale
Durata trattamento
Considerazioni Mediche
Pazienti “naive”
1
48 settimane
Interrompere la terapia nel caso in cui il test HCV-RNA sierico non ha mostrato una riduzione di 2 log10 dopo 12 settimane; oppure quando l’HCV-RNA è ancora presente e rilevabile dopo 24 settimane di terapia
Pazienti “naive”
2, 3
24 settimane
0.4 ml

Pazienti con precedente terapia fallita
Qualsiasi genotipo
48 settimane
Interrompere la terapia se l’HCV-RNA è ancora rilevabile alla 12a settimana;
oppure resta rilevabile dopo 24 settimane di terapia.


Epatite c cronica: ribavirina (formulazione in capsule) più interferone alfa-2b
Orale.
Adulti: 1000-1200 mg/die in associazione con interferone alfa-2b (3 milioni UI tre volte alla settimana per via sottocutanea) (Food and Drug Administration - FDA, 2013a).

Adulti: dose di ribavirina in funzione del peso corporeo (Food and Drug Administration - FDA, 2013a)

Peso Corporeo (Kg)
Dosaggio ribavirina
Numero di Capsule
</= 75
1000 mg/die
2 capsule da 200 mg al mattino
3 capsule da 200 mg la sera
>75
1200 mg/die
3 capsule da 200 mg al mattino
3 capsule da 200 mg la sera

Per i pazienti non trattati in precedenza (pazienti naive), la durata raccomandata del trattamento con interferone alfa-2b può variare da 24 a 48 settimane. Inoltre, la durata del trattamento deve essere individualizzata per ogni singolo paziente a seconda delle caratteristiche della malattia, della risposta alla terapia e della tollerabilità.
Dopo 24 settimane di terapia, deve essere valutata la risposta virologia mediante test sierico HCV-RNA. Anche in questo caso, se l’HCV-RNA non mostra una riduzione al di sotto del limite di rilevazione (>2 log10) nella 24a settimana di terapia, si deve interrompere il trattamento.
Allo stato attuale non ci sono dati relativi alla sicurezza e l’efficacia del trattamento terapeutico con ribavirina-interferone per più di 48 settimane in pazienti non precedentemente trattati.

Per pazienti che hanno ricevuto precedentemente un trattamento con interferone alfa-2b non pegilato in monoterapia non andato a buon fine, la durata raccomandata della terapia in associazione è di 24 settimane.

Epatite c cronica: ribavirina (formulazione in compresse) più PEG-interferone alfa-2a
Orale.
Adulti (mai trattati): 800-1200 mg/die di ribavirina da dividere in due dosi, in associazione con PEG-interferone alfa-2a (180 mcg/settimana) in pazienti con monoinfezione da HCV.
La durata raccomandata della terapia in pazienti non trattati in precedenza varia da 24 a 48 settimane. Il dosaggio di ribavirina deve essere individuale per ogni paziente in base alle caratteristiche della malattia (es: genotipo), alla risposta alla terapia e al regime terapeutico.

Adulti: dose di ribavirina e genotipo virale (Food and Drug Administration - FDA, 2013)

HCV
Genotipo virale
Dosaggio
ribavirina
Durata
Terapia
1, 4
1000 mg/die
(500 mg due volte al giorno)
Pazienti con peso < 75 Kg

1200 mg/die
(600 mg due volte al giorno)
Pazienti con peso > 75 Kg

48 settimane

48 settimane

2, 3
800 mg/die
(400 mg due volte al giorno)
24 settimane
5, 6
Dati clinici insufficienti per stabilire un dosaggio

Pazienti che hanno fallito un precedente trattamento con interferone alfa (pegilato o non pegilato) in monoterapia o in associazione a ribavirina:
• Adulti già trattati (peso < 75 kg): 1000 mg/die di ribavirina più 180 mcg/settimana di PEG-interferone alfa-2a indipendentemente dal genotipo virale.
• Adulti già trattati (peso > 75 kg): 1200 mg/die di ribavirina più 180 mcg/settimana di PEG-interferone alfa-2a indipendentemente dal genotipo.

Nei pazienti adulti già trattati, la durata del trattamento con ribavirina e PEG-interferone alfa-2a deve essere di 48 settimane; nei pazienti con genotipo virale 1 che non hanno risposto ad un precedente trattamento con ribavirina e PEG-interferone, la durata complessiva del trattamento è di 72 settimane. Indipendentemente dal genotipo virale, i pazienti che presentano livelli di RNA virale ancora rilevabile dopo 12 settimane devono sospendere la terapia.

In pazienti che presentano una co-infezione HCV-HIV, il dosaggio raccomandato di ribavirina orale è pari a 800 mg/die in associazione con PEG-interferone alfa-2a (180 mcg) somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana, indipendentemente dal genotipo virale.

Alcuni esperti suggeriscono ai pazienti infettati sia da HIV che da HCV (genotipo 1, 4, 5 o 6) un dosaggio diverso basato sul peso corporeo. Pazienti adulti aventi un peso inferiore a 75 Kg, ricevono un dosaggio giornaliero di ribavirina orale pari a 1000 mg (600 mg al mattino e 400 mg la sera); mentre ai pazienti che hanno un peso corporeo superiore a 75 Kg viene somministrato una dose giornaliera di 1200 mg (600 mg al mattino e 600 mg la sera).

Anche in questo caso, se i livelli sierici di HCV-RNA non diminuiscono (2 log10) alla 12a settimana di terapia, deve essere interrotto il trattamento ribavirina-PEG-interferone.

Epatite c cronica: ribavirina (formulazione in compresse) più interferone alfa-2a
Orale.
Adulti (peso < 75 kg): dose di 1000 mg/die di ribavirina in associazione a interferone alfa-2a (3-4,5 milioni UI tre volte alla settimana).
Adulti (peso > 75 kg) dose di 1200 mg/die ribavirina in associazione a interferone alfa-2a (3-4,5 milioni UI tre volte alla settimana).
L’associazione ribavirina più interferone alfa-2a può essere usata sia in pazienti mai trattati (naive) sia in pazienti che hanno recidivato dopo un precedente trattamento con interferone alfa in monoterapia.
Nei pazienti mai trattati (naive) con infezione sostenuta dal genotipo virale 1, la durata della terapia ribavirina più interferone alfa-2a è di 48 settimane, negli altri casi, la durata può essere di 24-48 settimane a seconda anche della carica virale iniziale, del sesso ed età del paziente e dalla presenza di fibrosi a ponte.
Nei pazienti già trattati con interferone alfa in monoterapia, l’associazione con ribavirina deve essere continuata per 24 settimane

Adeguamento della dose di ribavirina in caso di reazioni avverse nei pazienti adulti in trattamento per epatite Cronica C
Il dosaggio della ribavirina deve essere modificato in caso di reazioni avverse gravi o alterazioni degli esami emato-chimici di laboratorio nel corso della terapia.

Riduzione dell’emoglobina in pazienti senza malattia cardiaca: per valori di emoglobina =/> 8,5 mg/dL e < 10 mg/dL, il dosaggio di ribavirina deve essere ridotto di 200 mg/die oppure di 400 mg/die nei pazienti che ricevono 1400 mg/die (ribavirina in capsule); se necessario, la dose di ribavirina può essere ulteriormente ridotta di 200 mg/die. Nei pazienti in trattamento con ribavirina compresse, il dosaggio deve essere ridotto a 600 mg/die (200 mg al mattino e 400 la sera).
Per valori di emoglobina < 8,5 g/dL, la terapia con ribavirina e interferone alfa (pegilato o non pegilato) deve essere interrotta.
Il dosaggio dell’interferone alfa-2b (pegilato e non) viene ridotto (50%) solo in caso di pazienti con patologie cardiache. Non sono previste variazioni di dosaggio per l’interferone alfa-2a (pegilato e non) in caso di anemia in pazienti con malattia cardiaca stabile (European Medicines Agency - EMA, 2013a).

Riduzione dell’emoglobina in pazienti adulti con malattia cardiaca stabile: nei pazienti adulti con malattia cardiaca stabile, una riduzione di emoglobina uguale o superiore a 2 g/dL per un periodo di 4 settimane comporta la riduzione della dose di ribavirina (riduzione di 200-400 mg/die, seguita eventualmente da una seconda riduzione di 200 mg/die in caso di ribavirina capsule; riduzione a 600 mg/die in caso di ribavirina compresse) e di interferone (PEG-interferone alfa-2b: riduzione da 1,5 mcg/kg/settimana a 1 mcg/kg/settimana, se necessario effettuare una seconda riduzione a 0,5 mcg/kg/settimana; interferone alfa-2b: riduzione del 50% della dose).
Qualora dovesse diminuire la tossicità e la severità dell’anemia, non è consigliabile ritornare al dosaggio di ribavirina di partenza (1000-1200 mg/die), ma la dose raccomandata resta sempre 600 mg/die, oppure può aumentare a 800 mg/die.
Se il valore di emoglobina scende sotto i 12 g/dL dopo 4 settimane di riduzione della dose di ribavirina e interferone alfa (pegilato e non), il trattamento di associazione deve essere interrotto.
Non ci sono dati per quanto riguarda i bambini con malattia cardiaca.

Leucociti < 1500 unità/mm3 - neutrofili < 750 unità/mm3 - piastrine < 50.000 unità/mm3 : la dose di PEG-interferone alfa-2b deve essere ridotta a 1 mcg/kg/settimana; se necessario si procede ad una seconda riduzione a 0,5 mcg/Kg/settimana. La dose di PEG-interferone alfa-2a deve essere ridotta a 135/90/45 mcg/settimana. La dose di interferone alfa è ridotta del 50%. La dose di ribavirina resta invariata.

Leucociti < 1000 unità/mm3 - neutrofili < 500 unità/mm3 - piastrine < 25.000 unità/mm3 : la terapia di associazione deve essere interrotta.

Bilirubina diretta = 2,5 volte il limite superiore del valore normale: sospendere la terapia di associazione ribavirina più interferone (pegilato e non) alfa-2b.

Bilirubina indiretta > 5 mg/dL: ridurre la dose di ribavirina (formulazione in capsule) di 200 mg/die oppure di 400 mg/die (nei pazienti in terapia con 1400 mg/die), seguita eventualmente da una seconda riduzione di 200 mg/die di ribavirina.

Bilirubina indiretta > 4 mg/dL: sospendere la terapia di associazione ribavirina/interferone (pegilato e non) alfa-2b.

Creatinina sierica > 2,0 mg/dL: sospendere la terapia di associazione ribavirina/interferone (pegilato e non) alfa-2b.

Clearance della creatinina < 50 ml/minuto: sospendere la somministrazione di ribavirina (formulazione in capsule).

Alanina aminotransferasi (ALT) pari a 2 volte il valore basale e > 10 volte il limite superiore del valore normale: sospendere la terapia di associazione ribavirina/interferone (pegilato e non) alfa-2b.

Aspartato aminotransferasi (AST) pari a 2 volte il valore basale e > 10 volte il limite superiore del valore normale: sospendere la terapia di associazione ribavirina/interferone (pegilato e non) alfa-2b.

Nei bambini la ribavirina è essere usata soltanto in associazione con la forma pegilata o non pegilata dell’interferone alfa-2b e con la forma pegilata dell’interferone alfa-2a.

Epatite c cronica: ribavirina (formulazione in capsule o in soluzione orale) più interferone alfa-2b (pegilato o non)
Orale.
Bambini (età: 3-17 anni): il dosaggio è determinato in base al peso corporeo per la ribavirina e alla superficie corporea per il PEG-interferone alfa-2b (o interferone alfa-2b).
La dose raccomandata di ribavirina orale è di 15 mg/Kg/die in due dosi separate più PEG-interferone alfa-2b (60 mcg/m2/settimana) oppure più interferone alfa-2b (3 milioni di unità internazionali (MUI)/m2 ) (European Medicines Agency - EMA, 2013).

Bambini: dose di ribavirina in funzione del peso corporeo (European Medicines Agency - EMA, 2013)

Peso
corporeo (Kg
Dosaggio ribavirina
Numero di Capsule
< 47
15 mg/Kg/die
Soluzione orale in due dosi divise
47-49
600 mg/die
1 capsule da 200 mg al mattino
2 capsule da 200 mg la sera
50-65
800 mg/die
2 capsule da 200 mg al mattino
2 capsule da 200 mg la sera
> 65
Applicare il dosaggio raccomadato per gli adulti

I pazienti che hanno raggiunto il diciottesimo anno di età durante la terapia con ribavirina, devono completare il trattamento con il dosaggio pediatrico.
I pazienti che hanno un peso corporeo < 47 Kg o che non sono in grado di deglutire le capsule, possono utilizzare la soluzione orale di ribavirina.
La durata del trattamento raccomandata è di 24 settimane per le infezioni da HCV genotipo 2 o 3, e di 48 settimane per il genotipo 1.
È importante valutare la risposta virologica misurando i livelli sierici del virus (HCV-RNA) prima e durante la terapia (mediante REAL TIME PCR); infatti la cinetica dell’HCV-RNA sierico nella fase iniziale della terapia riveste un ruolo ben preciso nel prevederne l’esito. Per questo motivo, sono stati proposti diversi algoritmi sulla base dei risultati di studi clinici ed altri sono in fase di convalida.
L’algoritmo maggiormente accettato usa la cosiddetta “regola delle 12 settimane” secondo la quale l’HCV-RNA sierico viene misurato immediatamente prima dell’inizio della terapia e poi dopo 12 settimane.
Ad eccezione dei genotipi HCV 2 e 3, i pazienti che non danno una risposta virologica precoce (EVR – Early Virological Response) in cui l’HCV-RNA non è rilevabile o è ridotto di 2 log10 dopo 12 settimane, hanno una possibilità molto bassa di ottenere una risposta virologica sostenuta (SVR – Sustained Virological Response) ed un valore predittivo negativo > 97%. Pertanto, in assenza di una EVR si deve interrompere la terapia (Ferenci et al., 2004).

Epatite c cronica: ribavirina (formulazione in compresse) più PEG-interferone alfa-2a
Orale.
Bambini (età: 5-17 anni): dose di ribavirina di 15 mg/kg/die in due dosi più PEG-interferone alfa-2a (180 mcg/1,73 m2 una volta alla settimana per via sottocutanea) (Food and Drug Administration, 2013).

Bambini: dose della ribavirina in funzione del peso corporeo (Food and Drug Administration, 2013)

Peso Corporeo (Kg)
Dosaggio ribavirina
Numero di Compresse
23-33
400 mg/die
1 compressa da 200 mg al mattino
1 compressa da 200 mg la sera
34-46
600 mg/die
1 compressa da 200 mg al mattino
2 compresse da 200 mg la sera
47-59
800 mg/die
2 compresse da 200 mg al mattino
2 compresse da 200 mg la sera
60-74
1000 mg/die
2 compresse da 200 mg al mattino
3 compresse da 300 mg la sera
>75
1200 mg/die
3 compresse da 200 mg al mattino
3 compresse da 200 mg la sera

I pazienti che hanno compiuto il diciottesimo anno di età durante il trattamento terapeutico con ribavirina, devono completare la terapia seguendo il dosaggio pediatrico.

La durata raccomandata del trattamento dell’infezione da virus dell’Epatite C genotipi 2 o 3 è di 24 settimane, e per gli altri genotipi è di 48 settimane.

Adeguamento della dose di ribavirina in caso di reazioni avverse nei pazienti pediatrici
Nel caso in cui, in seguito alla somministrazione della ribavirina orale in associazione con interferone alfa (pegilato e non), si verifichino eventi avversi gravi o alterazioni dei parametri emato-chimici di laboratorio, deve essere modificato il dosaggio di uno o di entrambi i farmaci. Se il problema dovesse persistere, si procede alla sospensione della terapia.

Ai bambini di età compresa tra 3 e 17 anni in terapia con ribavirina capsule o soluzione orale associata ad interferone alfa-2b (pegilato e non) deve essere eseguito l’esame emocromocitometrico per la valutazione di vari parametri.

Emoglobina 8.5-10 g/dL: riduzione del dosaggio di partenza della ribavirina da 15 mg/Kg/die a 12 mg/Kg/die, ed eventualmente eseguire una seconda riduzione da 12 mg/Kg/die a 8 mg/Kg/die, senza modificare il dosaggio dell’interferone alfa-2b (pegilato e non) (Food and Drug Administration, 2013a).

Emoglobina < 8.5 g/dL: interruzione della terapia di associazione.

Leucociti 1000-1500 unità/mm3 - Neutrofili 500-750 unità/mm3 - Piastrine 50.000-70.000 unità/mm3: riduzione del dosaggio di PEG-interferone alfa-2b da 60 mcg/m2/settimana a 40 mcg/m2/settimana, ed eventualmente eseguire una seconda riduzione da 40 mcg/m2/settimana a 20 mcg/m2/settimana, senza modificare il dosaggio della ribavirina) (Food and Drug Administration, 2013a).

Leucociti < 1000 unità/mm3 - Neutrofili < 500 unità/mm3 - Piastrine < 50.000 unità/mm3: interruzione della terapia di associazione.

Per i bambini affetti da patologie cardiache che ricevono ribavirina (capsule o soluzione orale) più PEG-interferone alfa-2b, una riduzione della concentrazione sierica di emoglobina uguale o maggiore di 2 g/dL in un periodo di 4 settimane consecutive comporta la riduzione della dose di ribavirina di 200 mg/die e di interferone alfa-2b (pegilato e non) del 50% (30 mcg/m2/settimana). Se invece il valore dell’emoglobina scende sotto il valore di 8,5 g/dL oppure sotto il valore di 12 g/dL per un periodo di 4 settimane consecutive, la terapia di associazione deve essere interrotta (Food and Drug Administration, 2013a).

Ai bambini di età compresa tra 5 e 17 anni in terapia con ribavirina (formulazione in compresse) e PEG-interferone alfa-2a deve essere effettuato l’esame emocromocitometrico dell’emoglobina.

Emoglobina 8.5-10 g/dL: ridurre il dosaggio di ribavirina in base al peso corporeo del bambino come di seguito riportato (Food and Drug Administration, 2013)
• Pazienti con peso 23-33 Kg
(riduzione del dosaggio da 400 mg a 200 mg in seguito alla eliminazione della compressa la sera);
• Pazienti con peso 34-46 Kg
(riduzione del dosaggio da 600 mg a 400 mg in seguito all’eliminazione di una compressa la sera);
• Pazienti con peso 47-59 Kg
(riduzione del dosaggio da 800 mg a 400 mg in seguito all’eliminazione di una compressa la mattina e di una compressa la sera);
• Pazienti con peso 60-74 Kg
(riduzione del dosaggio da 1000 mg a 600 mg in seguito all’eliminazione di una compressa la mattina e di una compressa la sera);
• Pazienti con peso > 75 Kg
(riduzione del dosaggio da 1200 mg a 600 mg in seguito all’eliminazione di due compresse la mattina e di una compressa la sera).

Emoglobina < 8.5 g/dL: interruzione della terapia in tutti i pazienti a prescindere dal peso.

Per i bambini affetti da patologie cardiache in terapia con ribavirina e PEG-interferone alfa-2a, una riduzione dell’emoglobina di 2 g/dL durante le prime 4 settimane, comporta una modificazione del dosaggio secondo lo schema precedentemente descritto. Se, invece, il valore dell’emoglobina è < 12 g/dL nonostante le 4 settimane di terapia a dosaggio ridotto, è necessario interrompere la terapia di associazione (Food and Drug Administration, 2013).

Infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (RSV)
Il trattamento terapeutico con ribavirina aerosol per l’infezione delle basse vie respiratorie da Virus RSV, viene effettuato solo su pazienti pediatrici e non su pazienti adulti.
Inalazione.
Bambini: la ribavirina aerosol viene somministrata come soluzione inalatoria orale e nasale ad un dosaggio di 20 mg/mL attraverso il generatore di piccole particelle SPAG-2 mediante una cappa a ossigeno, una maschera facciale oppure una tenda a ossigeno (vedi modalità di somministrazione). L’inalazione di ribavirina deve avvenire in maniera continuativa dalle 12 alle 18 ore giornaliere per 3-7 giorni.

La ribavirina per soluzione inalatoria è fornita in fiale di vetro contenenti 6 gr di farmaco sterile liofilizzato, e deve essere ricostituita in 300 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili e somministrata solo attraverso il generatore SPAG-2. In condizioni di sterilità il contenuto in polvere del flaconcino (6 gr di ribavirina) deve essere sciolto in un volume di acqua per preparazioni iniettabili (da un minimo di 75 ml ad un massimo di 100 ml). La soluzione così ricostituita viene trasferita nel serbatoio sterile da 500 ml del generatore aerosol SPAG-2. In seguito, la soluzione di ribavirina viene diluita ulteriormente, inserendo nel serbatoio un secondo volume di acqua per soluzioni iniettabili fino ad arrivare ad un volume totale di 300 ml. Al termine di questo processo, si avrà una concentrazione finale di ribavirina pari a 20 mg/ml.
Quando il livello di soluzione nel serbatoio dello SPAG-2 è basso, il liquido rimasto deve essere eliminato prima di inserire nel serbatoio una nuova soluzione ricostituita di ribavirina. In ogni caso, la soluzione deve essere sostituita almeno ogni 24 ore.

Utilizzando la dose di farmaco raccomandata (20 mg/ml mediante generatore SPAG-2), la concentrazione media di ribavirina aerosol somministrata per un periodo di 12 ore, è pari a 190 mcg/L.
Se si utilizza la cappa oppure la tenda a ossigeno, la soluzione di ribavirina alla concentrazione di 20 mg/ml deve essere somministrata mediante generatore SPAG-2 ad una velocità di 15 L/min; se invece si utilizza la maschere facciale, la velocità di somministrazione si riduce a 12 L/min.

La ribavirina aerosol viene somministrata seguendo lo stesso schema e con lo stesso dosaggio sia in bambini che non necessitano, sia in quelli che necessitano di ventilazione assistita.

Trattamento delle Febbri Emorragiche Virali nel contesto di una Guerra Biologica o del Bioterrorismo
Orale
Adulti: l’Istituto Americano USAMRIID e il Gruppo di Lavoro Americano sulla Biodifesa civile hanno stabilito una dose d’attacco di 2 g di ribavirina, seguita da una dose di mantenimento di 1,2 g/die suddivisa in due dosi per individui adulti con peso corporeo > 75 kg, oppure una dose di 1 g/die (400 mg al mattino e 600 mg la sera) per individui adulti con peso < 75 kg. La durata del trattamento è di 10 giorni.
Bambini: l’Istituto Americano USAMRIID e il Gruppo di Lavoro Americano sulla Biodifesa civile hanno stabilito una dose iniziale di attacco di ribavirina pari a 30 mg/kg, seguita da una dose di mantenimento di 15 mg/kg/die suddivisa in due dosi per 10 giorni.
Endovena.
Adulti: il Centro italiano per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie (CCM) del Ministero della Salute e il Gruppo di Lavoro Americano sulla Biodifesa civile raccomandano una dose di attacco di ribavirina di 30 mg/kg (massimo 2 g), seguita da un dose di mantenimento di 15 mg/kg (massimo 1 g) ogni 6 ore per 4 giorni, e successivamente un dosaggio di 7,5-8 mg/kg (massimo di 500 mg) ogni 8 ore per 6 giorni.
Bambini: il Centro Italiano per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie (CCM) del Ministero della Salute e il Gruppo di Lavoro Americano sulla Biodifesa civile raccomandano una dose di attacco di ribavirina di 30 mg/kg (massimo 2 g), seguita da un dose di mantenimento di 15 mg/kg (massimo 1 g) ogni 6 ore per 4 giorni, e successivamente si effettua un dosaggio di 7,5-8 mg/kg (massimo di 500 mg) ogni 8 ore per 6 giorni.
Indipendentemente dall’età del paziente, è preferibile somministrare ribavirina per via endovenosa rispetto alla via orale. Viene impiegato un regime orale quando la preparazione parenterale diventa impraticabile (es: trattamento richiesto per un elevato numero di individui in zone di guerra).

Trattamento della Febbre di Lassa
Endovena.
Adulti: il Centro Americano (CDC) e il Centro Italiano (CCM) per il Controllo delle Malattie assieme all’Istituto di Ricerca Americano USAMRIID raccomandano un dosaggio d’attacco di ribavirina pari a 30 mg/Kg (fino a 1 g), seguito da una dose di mantenimento di 16 mg/Kg (fino a 500 mg) ogni 6 ore per 4 giorni; e successivamente una dose di 8 mg/Kg ogni 8 ore per 6 giorni. La durata del trattamento è di 10 giorni.

Trattamento delle Infezioni da Hantavirus
Endovena.
Adulti: per il trattamento di febbri emorragiche con sindromi renali (HFSR), gli studi clinici riportano una dose d’attacco di ribavirina pari a 33 mg/kg, seguita da una dose di mantenimento di 16 mg/kg ogni 6 ore per 4 giorni; successivamente il dosaggio è pari a 8 mg/kg ogni 8 ore per 3 giorni. La durata totale del trattamento è di 7 giorni (Yang et al., 1991).

Trattamento della Febbre Emorragica Congo-Crimea
Orale.
Adulti: nei trial clinici è stata usata una dose d’attacco di ribavirina di 30 mg/kg, seguita da una dose di mantenimento di 15 mg/kg ogni 6 ore per 4 giorni, e poi 7,5 mg/kg ogni 8 ore per 6 giorni (Mardani et al., 2003).
Endovena.
Adulti: il Centro Americano CCD e l’Istituto Americano USAMRIID raccomandano anch’essi una dose d’attacco di ribavirina di 30 mg/kg (fino a 2 g) seguita da una dose di mantenimento di 16 mg/kg (fino a 1 g) ogni 6 ore per 4 giorni, e successivamente una dose di 8 mg/kg (fino a 500 mg) ogni 8 ore per 6 giorni, per una durata del trattamento di 10 giorni.
Invece, il Centro Italiano per il controllo e la prevenzione delle Malattie (CCM) del Ministero della Salute raccomanda una dose di ribavirina di 4 g quattro volte al giorno per 4 giorni, seguito da un dosaggio di 2,4 g una volta al giorno per 6 giorni.

Infezioni da Adenovirus
Endovena.
Adulti: la ribavirina viene somministrata in pazienti adulti immunocompromessi con una dose di attacco pari a 33 mg/kg seguita da una dose di mantenimento di 16 mg/kg ogni 6 ore per 4 giorni, seguita da una dose di 8 mg/kg ogni 8 ore per altri 3 giorni o più. Il trattamento terapeutico prosegue fino a quando i test per la diagnosi dell’Adenovirus non risulteranno negativi (Schleuning et al., 2004).
Bambini: negli studi clinici è stato riportato che la ribavirina può essere somministrata a bambini con infezioni gravi ed immunocompromessi ad un dose di attacco di 25 mg/kg/die divisa in tre dosi, seguita da un dosaggio di mantenimento di 15 mg/kg/die divisi in tre dosi. In alternativa, può essere effettuato un dosaggio di 15 mg/kg/die per 10 giorni (Miyamura et al., 2000).

Infezione disseminata da Papilloma Virus (HPV)
Orale.
Adulti: in uno studio condotto su un paziente che ha manifestato l’infezione da HPV in seguito al trattamento con efalizumab, la ribavirina orale (400 mg due volte al giorno) in associazione con PEG-interferone alfa-2b (120 mg per via sottocutanea una volta alla settimana) è risultata molto efficace nel bloccare l’infezione disseminata da Papilloma Virus.
Dopo appena due settimane di terapia, il paziente ha notato una diminuzione delle dimensioni delle verruche. Dopo 6 settimane, le lesioni erano sostanzialmente diminuite. Al termine di 10 settimane di terapia, tutte le lesioni disseminate da HPV (perianali, nasali, uretrali e plantari) erano completamente guarite.
La terapia con ribavirina orale è proseguita per ulteriori 5 settimane dopo la completa guarigione delle ferite, onde evitare una recidiva. Il paziente non ha mostrato nessun segno clinico dell’infezione da HPV dopo un anno dal completamento della terapia antivirale (Nabin et al., 2010).

Pazienti con insufficienza epatica
Un’alterata funzionalità epatica non sembra avere effetti sulla farmacocinetica della ribavirina orale. Pertanto, in questi pazienti non è richiesta alcuna modifica del dosaggio.

Pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti adulti la dose giornaliera totale di ribavirina compresse deve essere ridotta in pazienti con epatite C cronica e clearance della creatinina =/< 50 ml/min. Inoltre, anche la dose settimanale di PEG-interferone alfa-2a deve essere ridotta in pazienti con una clearance della creatinina < 30 ml/min.

Dose di ribavirina e PEG-interferone alfa-2a e funzionalità renale (Food and Drug Administration - FDA, 2013)

Clearance
della Creatinina
Dose settimanale di
PEG-Interferone alfa
Dose giornaliera
di ribavirina
30-50 ml/min
180 mcg
200 mg/die e 400 mg/die
(Somministrate a giorni alterni)
< 30 ml/min
oppure pazienti in emodialisi
130 mcg
200 mg/die

La ribavirina (formulazione in capsule e soluzione orale) non può essere somministrata in pazienti adulti con una clearance della creatinina pari o inferiore a 50 ml/min (European Medicines Agency - EMA, 2013; Food and Drug Administration- FDA, 2013a).

Nei bambini i dati clinici non sono sufficienti a fornire raccomandazioni circa il dosaggio di ribavirina compresse in pazienti con insufficienza renale. La somministrazione di ribavirina capsule o soluzione orale in associazione a interferone alfa-2b (pegilato e non) ei bambini che presentano un valore della concentrazione sierica di creatinina (creatininemia) > 2 mg/dL non è raccomandata in pazienti.