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Risperidone

Risperdal e altri

Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Risperidone?


         

Il risperidone è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. L’assorbimento del farmaco non viene modificato dalla eventuale contemporanea presenza di cibo.

Il risperidone subisce effetto di primo passaggio: nel fegato viene idrossilato ed N-dealchilato (Drugs of Today, 1993). Il metabolita principale, 9-idrossirisperidone, presenta attività farmacologica ed insieme al risperidone costituisce la frazione ad attività antipsicotica. La formazione epatica del metabolita attivo quindi controbilancia l’effetto di primo passaggio subito dal risperidone.

Picco plasmatico (risperidone): 34,2 ng/ml (dose di 4 mg/die); 45,5 ng/ml (risperidone più 9-idrossirisperidone).

Tempo di picco plasmatico: 1-2 ore (risperidone).

La concentrazione plasmatica del risperidone ed il suo metabolita attivo risulta essere dose dipendente. Lo steady-state viene raggiunto in 1 giorno e in 4-5 giorni, rispettivamente.

AUC: 296,4 ng/h/ml (risperidone); 723,6 ng/h/ml (risperidone + 9-idrossirisperidone)

Il risperidone si distribuisce rapidamente nell’organismo.

Vd: 1-2 L/kg.

Il risperidone permea la placenta ed è escreto nel latte materno.

Legame sieroproteico: 88% (risperidone); 77% (9-idrossirisperidone).
Il risperidone si lega sia all’albumina che alla frazione acida delle alfa1-glicoproteine. Il legame del risperidone alle proteine plasmatiche risulta maggiore a pH basici (Mannens et al., 1994).

Il risperidone viene metabolizzato a livello epatico dal complesso enzimatico CYP2D6; il metabolita principale è il 9-idrossirisperidone. Circa l’8% della popolazione caucasica e una piccolissima percentuale della popolazione asiatica presenta un polimorfismo del gene che codifica per il CYP2D6 (metabolizzatori lenti). L’assunzione di risperidone, anche a piccole dosi, da persone che presentano tale polimorfismo causa elevati livelli plasmatici del farmaco, con conseguenti effetti collaterali (Strauss et al., 2010). Allo steady state la media della concentrazione plasmatica della frazione attiva di risperidone risulta essere da 3,3 a 1,6 volte più alta rispettivamente nei metabolizzatori lenti (CYP2D6 *3 o *4, entrambi gli alleli non funzionali) e in quelli intermedi (CYP2D6 *10 o *41, un allele non funzionale e un allele con minore attività enzimatica) (Locatelli et al., 2010).
Anche i farmaci che inibiscono il CYP2D6 (per es. fluoxetina, paroxetina) impediscono il metabolismo del risperidone a 9-idrossirisperidone o ad altri metaboliti e causano aumento della concentrazione plasmatica di risperidone.
Il risperidone è substrato e debole inibitore del CYP3A4.

Dopo somministrazione orale ed effetto di primo passaggio si ritrova nel sangue il 10% della dose di risperidone, il 70% di metabolita attivo (pazienti con metabolismo epatico elevato); il 71% di risperidone (pazienti con metabolismo epatico ridotto).

Clearance orale: 5,04 L/h (adulti); 5,30 L/h (adolescenti); 4,35 (bambini).

Il risperidone viene eliminato nelle urine (70% della dose in una settimana) in parte ancora in forma attiva (35-45%). Si ritrova anche nelle feci (14% della dose in una settimana) (Drugs of Today, 1993).

Emivita: circa 3 ore, fino a 20 ore per i metabolizzatori lenti (risperidone); circa 21 ore, fino a 30 ore per i metabolizzatori lenti (9-idrossirisperidone).

Pazienti anziani
Da alcuni studi emerge che l’età influenza la farmacocinetica del risperidone; la clearance del metabolita attivo 9-idrossirisperidone può diminuire anche del 30%, mentre il tempo di emivita può aumentare (Maxwell et al., 2002; Snoeck et al.,1995).

Pazienti con insufficienza renale
L’eliminazione del risperidone avviene più lentamente in pazienti affetti da insufficienza renale, con conseguente riduzione del valore della clearance del metabolita 9-idrossirisperidone fino al 50% e aumento del tempo di emivita (Snoeck et al.,1995).

Pazienti pediatrici
La farmacocinetica del risperidone è risultata simile considerando popolazione adulta e pediatrica (11-15 anni) (Thyssen et al., 2010).