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Rivaroxaban

Xarelto

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Rivaroxaban?


         

L’interazione farmacologica di rivaroxaban con altri farmaci potrebbe ridurre/aumentare l’efficacia di rivaroxaban o di altre terapie alle quali è sottoposto il paziente. Rispetto agli anticoagulanti antagonisti della vitamina K (warfarin, acenocumarolo), il rivaroxaban possiede un minor potenziale di interazione farmaco-farmaco.

Le interazioni farmaco-farmaco che interessano il rivaroxaban sono mediate, nella maggior parte dei casi, dagli enzimi del citocromo P450 e dalla glicoproteina P (Voukalis et al., 2016). Il citocromo P450 (CYP450) è una famiglia di enzimi che intervengono in alcune reazioni di metabolizzazione dei farmaci (ossidazione), mentre la glicoproteina P è una proteina che serve a trasportare diversi substrati attraverso la membrana cellulare. Il rivaroxaban è substrato della glicoproteina P e dell’enzima citocromiale CYP3A4. I farmaci che inibiscono l’uno e/o l’altro di questi enzimi possono aumentare l’esposizione sistemica al rivaroxaban, mentre i farmaci induttori di questi enzimi ne possono ridurre l’esposizione sistemica. Per esposizione sistemica si intende la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione sanguigna sistemica nell’arco delle 24 ore; l’esposizione sistemica viene valutata tramite la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC, area under curve).

Sia il citocromo P450 che la glicoproteina P si trovano in diversi tessuti. Dal profilo farmacocinetico del rivaroxaban emerge come le reazioni mediate dal CYP450 e dalla glicoproteina P intestinali siano trascurabili (il farmaco possiede una biodisponibilità orale molto elevata, 80-100%), mentre sono importanti quelle a livello epatico (metabolismo mediato da CYP3A4 e 2J2) e renale (secrezione attiva mediata dalla glicoproteina P).

Il rivaroxaban non induce ne inibisce i principali enzimi citocromiali o la glicoproteina P (assenza di interazione con midazolam, substrato del CYP3A4, con digossina, substrato della glicoproteina P, con atorvastatina, substrato del CYP3A4 e della glicoproteina P).

Acido acetilsalicilico, antinfiammatori non steroidei (FANS): in studi su volontari sani la co-somministrazione di rivaroxaban con acido acetilsalicilico (500 mg seguiti da 100 mg) e con naprossene (500 mg) non ha modificato i parametri farmacocinetici del rivaroxaban. Il rivaroxaban influenza gli effetti del naprossene e dell’acido acetilsalicilico sull’aggregaione piastrinica e questi ultimi, viceversa, non modificano l’azione del rivaroxaban sull’attività del fattore Xa. Ma la loro co-somministrazione prolunga il tempo di sanguinamento (naprossene: 1,46 volte; rivaroxaban: 1,20 volte; naprossene più rivaroxaban: 2,17 volte). In modo analogo si comporta anche l’acido acetilsalicilico: l’aggiunta di rivaroxaban aumenta di poco il tempo di sanguinamento rispetto a quello osservato con l’acido acetilsalicilico da solo (Kubitza et al., 2006). Ne consegue che la co-somministrazione di rivaroxaban con l’acido acetilsalicilico o con i FANS richiede attenzione perché sono tutti farmaci che aumentano il rischio emorragico.

Antagonisti della vitamina K, clopidogrel, eparina a basso peso molecolare: in studi su volontari sani la co-somministrazione di rivaroxaban con enoxaparina (40 mg) oppure warfarin (titolato per avere un valore INR di 2-3) oppure clopidogrel (300 mg seguiti da 75 mg) non ha modificato la farmacocinetica del rivaroxaban. In un sottogruppo di pazienti trattati con clopidogrel e rivaroxaban è stato però osservato un aumento del tempo di sanguinamento con correlato con l’aggregazione piastrinica (Kubitza et al., 2012, 2013, 2013a).

Antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital), rifampicina, iperico: questi farmaci, potenti induttori del CYP3A4, possono ridurre l’esposizione sistemica del rivaroxaban fino al 50% con relativa perdita di efficacia terapeutica. L’agenzia europea dei farmaci raccomanda nei pazienti che assumono farmaci induttori del CYP3A4 di utilizzare al posto del rivaroxaban eparina a basso peso molecolare o anticoagulanti orali antagonisti della vitamina K (warfarin, acenocumarolo) (Renske et al., 2014).

Claritromicina: la co-somministrazione di rivaroxaban (10 mg) e claritromicina (1000 mg/die) ha determinato un aumento (+54%) dell’esposizione sistemica del rivaroxaban (AUC:+1,5 volte; picco plasmatico: +1,4 volte). L’aumento non è considerato clinicamente rilevante (Meuck et al., 2013).

Enoxaparina: la co-somministrazione di rivaroxaban (10 mg dose singola) ed enoxaparina (40 mg dose singola) ha determinato un effetto additivo sull’inibizione del fattore Xa, in assenza di effetti additivi sul prolungamento del tempo di protrombina (interazione di tipo farmacodinamico). L’enoxaparina influenza l’esposizione sistemica al rivaroxaban. La co-somministrazione dei due anticoagulanti richiede cautela per l’aumento del rischio di sanguinamento.

Eritromicina: l’eritromicina è un inibitore della glicoproteina P e un moderato inibitore dell’enzima CYP3A4. La somministrazione di rivaroxaban in pazienti che assumono eritromicina comporta un aumento dell’esposizione sistemica di rivaroxaban. Questo aumento è maggiore se il pazienti presenta insufficienza renale da lieve a moderata. In pazienti con insufficienza renale che assumono farmaci che sono sia inibitori della glicoproteina P che moderati inibitori del CYP3A4, il rivaroxaban non dovrebbe essere somministarto a meno che i benefici clinici attesi non siano superiori ai rischi potenziali (l’aumento di concentrazione del rivaroxaban aumenta il rischio di sanguinamento) (Moore et al., 2014).

Farmaci che modificano il pH gastrico (antiacidi, antagonisti del recettore dell’istamina H2, inibitori di pompa protonica): in studi su volontari sani (studi clinici di fase I) la co-somministrazione di rivaroxaban con antiacidi, con l’antistaminico H2 ranitidina (300 mg/die) o l’inibitore di pompa protonica omeprazolo (40 mg/die) non ha modificato i parametri farmacocinetici (assorbimento, picco plasmatico, AUC) dell’anticoagulante (Moore et al., 2011; Kubitza et al., 2006).

Fluconazolo: il fluconazolo è un moderato inibitore del CYP3A4. La co-somministrazione con rivaroxaban determina un moderato aumento (+42%) dell’esposizione sistemica dell’anticoagulante (in pazienti trattati con 400 mg/die di fluconazolo, l’AUC e il picco plasmatico del rivaroxaban aumentano rispettivamente di 1,4 e 1,3 volte). Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante (Mueck et al., 2013).

Ketoconazolo: la co-somministrazione in volontari sani di rivaroxaban con ketoconazolo, forte inibitore del CYP3A4 provoca un aumento dell’esposizione sistemica dell’anticoagulante. La somministrazione di 10 mg (dose singola) di rivaroxaban in pazienti trattati con ketoconazolo 200 mg/die ha determinato un aumento dell’AUC e del picco plasmatico rispettivamente 1,8 e 1,5 volte. La co-somministrazione di rivaroxaban (10 mg/die, dosi multiple) e ketoconazolo (400 mg/die) ha determinato un aumento dell’AUC e del picco plasmatico, rispettivamente, di 2,6 e 1,7 (Mueck et al., 2013). La co-somministrazione di rivaroxaban con potenti inibitori del CYP3A4 non è raccomandata per il rischio potenziale di sanguinamento dovuto all’aumento dell’esposizione sistemica di rivaroxaban (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016).

Ritonavir: la co-somministrazione di rivaroxaban (10 mg) con ritonavir (1200 mg/die) ha determinato, in volontari sani, un aumento significativo dell’esposizione sistemica del rivaroxaban (AUC: +2,5 volte; picco plasmatico: +1,6 volte). Il ritonavir è un potente inibitore della glicoproteina P. La co-somministrazione di rivaroxaban con potenti inibitori della glicoproteina P non è raccomandata per il rischio potenziale di sanguinamento dovuto all’aumento dell’esposizione sistemica di rivaroxaban (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016).

Warfarin: influenza il profilo farmacocinetico del rivaroxaban. Il passaggio dal warfarin (INR 2-3) al rivaroxaban (20 mg) o viceversa determina un effetto sinergico (superiore alla somma dei due singoli effetti) di potenziamento del tempo di protrombina (PT)/INR e un effetto additivo (somma degli effetti) sui seguenti marcatori della coagulabilità ematica: tempo di tromboplastina parziale (aPTT), inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (EPT).