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Sildenafil

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Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Sildenafil?


         

Dopo somministrazione orale, il sildenafil viene rapidamente assorbito per via orale e metabolizzato a livello epatico. Dopo somministrazione ripetuta 3 volte al giorno, il picco plasmatico e l’AUC aumentano proporzionalmente alla dose nel range 20-40 mg; aumentano di più rispetto a quanto ci si aspetterebbe secondo una relazione di proporzionalità per la dose di 80 mg 3 volte al giorno.

Biodisponibilità: circa il 40%.

La biodisponibilità aumenta in caso di ipertensione arteriosa polmonare: in pazienti trattati con 80 mg tre volte al giorno la biodisponibilità del sildenafil è risultata più alta del 43% rispetto ai dosaggi di farmaco più bassi. Nei pazienti affetti da questa patologia, la somministrazione del sildenafil alle dosi di 20-80 mg tre volte al giorno è stata associata a concentrazioni plasmatiche maggiori del 20-50% rispetto a quelle misurate nei volontari sani. Inoltre è stato evidenziato anche un aumento, pari al doppio, della concentrazione minima. E’ probabile quindi che nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, la clearance del sildenafil sia inferiore e/o la sua biodisponibilità orale maggiore rispetto ai volontari sani.

Tempo di picco plasmatico: circa 60 minuti (30-120 minuti) a digiuno.

Concentrazione plasmatica: 113 ng/ml (20 mg tre volte al giorno); 440 ng/ml (dose singola di 100 mg).

La presenza di cibo nello stomaco (soprattutto in caso di cibi grassi) rallenta di circa un’ora il picco plasmatico e riduce il picco di concentrazione del farmaco (circa del 29%), ma non modifica in modo sostanziale la quantità di farmaco assorbita (AUC ridotta dell’11%) (Muirhead et al., 1996).

Vd: 105 L.

Legame sieroproteico (sildenafil e metabolita N-desmetilato): 96%, indipendente dalla concentrazione del farmaco.

Il sildenafil si distribuisce ampiamente in tutti i tessuti e fluidi dell’organismo. La concentrazione di sildenafil (dose singola di 100 mg) nell’eiaculato, ottenuto 90 minuti dopo la somministrazione del farmaco, è risultata inferiore allo 0,0002% (media di 118 ng) della dose.

Il sildenafil è ampiamente metabolizzato a livello epatico ad opera degli enzimi del citocromo P450, il CYP3A4 (maggior enzima metabolizzante) e il CYP2C9.

La N-demetilazione del farmaco porta alla formazione del suo metabolita attivo che possiede un’attività farmacologica simile a quella del sildenafil e, in vitro, un efficacia verso la PDE5 pari al 50% di quella del principio attivo. La concentrazione plasmatica del derivato N-demetilato è pari al 40% di quella relativa al sildenafil; il metabolita è ulteriormente catabolizzato con un’emivita di circa 4 ore. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, la concentrazione del metabolita N-demetilato è pari a circa il 72% di quella del sildenafil somministrato 20 mg 3 volte al giorno e si traduce in un contributo del 36% degli effetti farmacologici del sildenafil.

Clearance (sildenafil): 41 L/h.

Emivita (sildenafil): 3-5 ore.

Il sildenafil è eliminato principalmente sottoforma di metaboliti con feci (80%), urine (13%) e sperma (0,001%).

Pazienti anziani
Nei volontari sani anziani (età > 65 anni) si ha una riduzione della clearance del farmaco, mentre in caso di insufficienza renale moderata non si hanno variazione nei parametri farmacocinetici. La riduzione della clearance del sildenafil determina un aumento della concentrazione del farmaco e del metabolita N-demetilato di circa il 90%. Per le differenze età-correlate nel legame sieroproteico, la concentrazione plasmatica di sildenafil libero è stata pari al 40%.

Pazienti nefropatici
I volontari con insufficienza renale lieve-moderata (CLCr: 30-80 ml/min) non hanno presentato variazioni significative del profilo farmacocinetico del sildenafil (somministrazione singola di 50 mg), mentre per il metabolita N-demetilato, l’AUC e il picco plasmatico sono risultati aumentati, rispettivamente, del 126% e del 73%. Tali variazioni, rientrando nella variabilità interindividuale (elevata), non hanno raggiunto significatività statistica.

I pazienti con insufficienza grave (CLCR < 30 ml/min) presentano riduzione della clearance del sildenafil e del metabolita, con incremento dell’AUC e del picco plasmatico pari al 100% e all’88% per il farmaco e pari al 200% e al 79% per il derivato N-demetilato.

Pazienti epatopatici
In volontari affetti da cirrosi epatica lieve/moderata (classe Child Pugh A e B) si ha avuto una riduzione della clearance del farmaco e del metabolita con incremento della AUC e del picco plasmatico, rispettivamente dell’85% e del 47% e del 154% e dell’87%. Non sono disponibili dati di letteratura relativi alla farmacocinetica del sildenafil in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.