Vaccino vettoriale AD26.COV2.S anti COVID-19
Jcovden (ex COVID-19 Vaccine Janssen)
Farmacologia - Come agisce Vaccino vettoriale AD26.COV2.S anti COVID-19?
Il candidato vaccino Ad26.COV2.S è un vaccino vettoriale che utilizza l'adenovirus umano di tipo 26 inattivato, modificato geneticamente per esprimere la proteina S (spike) del virus Sars-Cov-2, causa della pandemia covid-19.
Il vaccino è stato ottenuto considerando il ceppo virale di Sars-Cov-2 originario, isolato nella città cinese di Wuhan, punto di partenza della pandemia covid-19. Il vettore virale, Adenovirus umano Ad26, è già stato utilizzato in ambito clinico per la creazione del vaccino anti ebola, approvato dall'Agenzia Europea dei Medicinali, l'EMA (European Medicines Agency), e per i candidati vaccini contro il virus respiratorio sinciziale (RSV), il virus dell'immunodeficienza umana e il virus Zika (Williams et al., 2020; Anywaine et al., 2019; Barouch et al., 2018).
Gli studi clinici con Ad26.COV2.S in corso sono 5 (FDA Briefing Document, Janssen Ad26.COV2.S Vaccine for the Prevention of covid-19, 2021):
1) studio 3001 di fase 3, per valutare efficacia e sicurezza, condotto con una sola dose su 40mila pazienti adulti (disponibili i dati dei primi due mesi di follow up);
2) studio 3009, iniziato a novembre 2020, per valutare efficacia e sicurezza, che prevede l'uso di uno schema vaccinale a due dosi, in pazienti adulti (30mila), il cui arruolamento è in corso;
3) studio 2001 di fase 2a, per valutare sicurezza e immunogenicità in pazienti adulti (550, arruolamento in corso) e adolescenti (660; arruolamento non ancora iniziato) che prevede 4 diversi dosaggi (1x1011 particelle virali; 5x1010 particelle virali, 2,5x1010 particelle virali; 1,25x1010 particelle virali) e due schemi vaccinali, a una e a due dosi;
4) studio 1002, di fase 1, per valutare sicurezza e immunogenicità, condotto su 250 adulti (arruolamento completato), che prevede l'uso di due differenti dosi, 5x1010 e 1x1011 particelle virali, e uno schema vaccinale a due dosi;
5) studio 1001, di fase 1/2a, per valutare sicurezza e immunogenicità, condotto su 1045 adulti (arruolamento completato), che prevede l'uso di due dosi differenti, 5x1010 e 1x1011 particelle virali, due schemi vaccinali con una o due dosi, con una dose richiamo in una coorte di pazienti.
Di seguito riportiamo i dati di efficacia e sicurezza del candidato vaccino Ad26.COV2.S di due studi clinici, quello di fase 3 (studio clinico 3001) utilizzato per la richiesta di registrazione del vaccino all'autorità regolatoria americana ed europea e uno, precedente, di fase 1-2 (studio 1001).
Studio clinico di Fase 3
Lo studio clinico di fase 3, ENSEMBLE (NCT04505722), multicentrico, randomizzato, contro placebo, è stato disegnato per valutare efficacia e sicurezza del candidato vaccino Ad26.COV2.S, somministrato in dose singola (corrispondente a 5x1010 particelle virali). Poiché lo studio, al momento in cui scriviamo, non è stato ancora pubblicato, i dati riportati di seguito fanno riferimento ad una comunicazione sul sito aziendale della ditta produttrice, Johnson&Johnson, e al documento che l'azienda ha inviato all'Agenzia regolatoria americana Food and Drug Administration (FDA); i dati si riferiscono ad un periodo di controllo post vaccinazione (follow up) di due mesi, ma la durata prevista del follow up per lo studio clinico è di due anni (in genere gli eventi avversi che possono essere correlati al vaccino si manifestano entro le prime 6 settimane) (Johnson&Johnson, 2021; FDA Briefing Document, Janssen Ad26.COV2.S Vaccine for the Prevention of covid-19, 2021; National Vaccine Injury Compensation Program, 2017).
L'esito clinico primario di efficacia dello studio è rappresentato dall'incidenza di casi di covid-19 da moderato a grave rilevati dopo 14 e 28 giorni dalla vaccinazione nei partecipanti senza precedente evidenza di infezione da Sars-CoV-2.
Il candidato vaccino Ad26.COV2.S ha evidenziato un'efficacia complessiva (tutti i centri di sperimentazione) del 66,9% dopo 14 giorni dalla vaccinazione nel prevenire forme moderate-severe di covid-19, un'efficacia del 72% negli USA e del 66,1% nei centri di sperimentazione non USA 28 giorni dopo la vaccinazione, un'efficacia del 76,7% (dopo 14 giorni) e dell'85,4% (dopo 28 giorni) nel prevenire forme gravi di covid-19 e una protezione completa verso casi di covid-19 che richiedono ricovero ospedaliero o casi mortali a partire dal 28esimo giorno dopo la vaccinazione (dopo 14 giorni dalla vaccinazione, sono stati ricoverati per covid-19 2 partecipanti del gruppo vaccino contro 11 del gruppo placebo, tutti pazienti con età =/> 60 anni e comorbilità; nei due mesi di follow up i casi mortali di covid-19 nel gruppo placebo sono stati 7 contro zero nel gruppo vaccinato). Il candidato vaccino è risultato efficace anche verso varianti di virus multiple, incluso il lignaggio B.1.351 osservata in Sud Africa.
L'inizio dell'effetto protettivo è stato osservato già al 14esimo giorno e il vaccino è risultato essere efficace anche verso i nuovi ceppi virali presenti nei paesi interessati dalla sperimentazione, USA, America Latina e Sud Africa (Johnson&Johnson, 2021). In generale l'efficacia del candidato vaccino nei sottogruppi (età, comorbilità, etnia) sembra comparabile a quella del campione complessivo. E' stata osservata una stima dell'efficacia inferiore per il sottogruppo con età uguale o superiore a 60 anni e comorbilità rispetto al campione complessivo ma con una tendenza all'aumento considerando un numero di casi più alto (includendo cioè nell'analisi anche casi di malattia non confermati e casi osservati dopo 14 giorni dalla vaccinazione). Troppo piccolo il numero di partecipanti con più di 75 anni arruolati per poter avere indicazioni di efficacia (FDA Briefing Document, Janssen Ad26.COV2.S Vaccine for the Prevention of covid-19, 2021).
Nel protocollo dello studio clinico, la forma moderata di covid-19 è stata definita come caso confermato da test di laboratorio e presenza di almeno uno dei seguenti sintomi: evidenza di polmonite, trombosi venosa profonda, respiro corto, saturazione dell'ossigeno nel sangue inferiore al 93%, frequenza respiratoria=/> 20 (tachipnea; la frequenza respiratoria normale in un adulto è compresa tra 16 e 20 atti respiratori al minuto) oppure due o più sintomi riconducibili a covid-19. La forma grave di covid-19 è stata definita come caso confermato da test di laboratorio più uno o più dei seguenti sintomi: segni di malattia sistemica severa, ricovero in unità di terapia intensiva, insufficienza respiratoria, shock, insufficienza d'organo o morte (Johnson&Johnson, 2021).
I partecipanti arruolati sono stati circa 40mila: il 34% di età superiore a 60 anni e il 41% con patologie associate ad un aumentato rischio di forme gravi di covid-19 (28,5% obesità, 7,3% diabete 2, 10,3% ipertensione, 2,8% HIV).
Considerando le varianti del virus Sars-CoV2, negli USA il ceppo virale prevalente è stata la variante D614G (96,4% dei casi sequenziati), la variante B.1.351 (20H/501Y.V2) in Sud Africa (94,5% dei casi sequenziati), la variante Lineage P.2 in Brasile (69,4% dei casi sequenziati, con il rimanente 30,6% per la variante D614G. Tra i ceppi sequenziati (follow up di due mesi) non è stata riscontrata la variante B.1.1.7 (“variante inglese”) né la Lineage P.1 (“variante brasiliana”)
Da un punto di vista della sicurezza, le reazioni avverse più frequenti associate al candidato vaccino Ad26.COV2.S comprendono dolore al sito d'iniezione (48,6%), mal di testa (38,9%), fatigue (38,2%) e dolore muscolare (mialgia) (33,2%); tali reazioni sono state di grado lieve o moderato nella maggior parte dei partecipanti al trial; meno frequenti nei partecipanti con più di 60 anni. E' stata osservata un'incidenza complessiva di febbre del 9% che solo nello 0,2% dei casi è stata severa (grado 3) (Johnson&Johnson, 2021). L'incidenza di eventi avversi gravi, non fatali, è risultata non frequente ed equamente distribuita tra gruppo vaccinato e gruppo placebo (0,4% in ciascun gruppo). Un evento grave di ipersensibilità (non classificato come anafilassi) si è manifestato nel gruppo vaccinato due giorni dopo la vaccinazione (FDA Briefing Document, Janssen Ad26.COV2.S Vaccine for the Prevention of covid-19, 2021).
Studio clinico di fase 1-2
Nello studio clinico di fase 1-2, multicentrico, placebo controllato, il vaccino vettoriale Ad26.COV2.S è stato somministrato a pazienti adulti sani di età compresa tra 18 e 55 anni e a pazienti con età uguale o superiore a 65 anni utilizzando due dosaggio, uno più basso, pari a 5x1010 particelle virali/ml, e uno più alto, pari a 1x1011 particelle virali/ml, con uno schema a una o due dosi (a distanza di 56 giorni), somministrate con iniezione intramuscolare (Sadoff et al., 2021).
L'esito clinico principale dello studio di fase 1-2 comprendeva sicurezza e reattogenicità, ovvero la comparsa di reazioni avverse comuni e previste che si manifestano nei primi giorni che seguono la vaccinazione. In entrambi i gruppi di pazienti, gli eventi avversi osservati nei primi sette giorni successivi alla vaccinazione sono stati, nella maggior parte dei casi lievi o moderati (grado 1-2 secondo Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials of the Food and Drug Administration) (Food and Drug Administration - FDA, 2007). Tra gli eventi avversi locali, i più frequenti sono stati eritema, dolore e gonfiore al sito d'iniezione; tra quelli sistemici fatigue, mal di testa, mialgia, nausea, febbre (Sadoff et al., 2021).
Nei 7 giorni successivi alla somministrazione della prima dose di vaccino, nella coorte 18-55 anni, il 64% dei partecipanti che aveva ricevuta la dose bassa di vaccino, il 78% di quelli trattati con la dose alta e il 7% del gruppo placebo hanno riportato almeno un evento avverso locale. Nella coorte di partecipanti più anziani (età =/> 65 anni), le percentuali sono state 41% vs 42% vs 14% rispettivamente con il vaccino a basso dosaggio, ad alto dosaggio e il placebo. L'evento avverso locale più frequente è stato il dolore al sito di iniezione.
Considerando sempre i primi 7 giorni dopo la prima dose, gli eventi avversi sistemici sono stati nella maggior parte dei casi lievi o moderati e i più frequenti hanno compreso fatigue, mal di testa e dolore muscolare (incidenza eventi avversi sistemici gruppo 18-55 anni: 65% con il vaccino a basso dosaggio vs 84% con il vaccino ad alto dosaggio vs 26% placebo; gruppo età =/> 65 anni: 46% vs 55% vs 23%). Eventi avversi sistemici di grado 3 sono stati riportati rispettivamente nel 9% vs 20% vs 0% nei partecipanti più giovani trattati con vaccino a basso dosaggio, ad alto dosaggio o placebo. Nel sottogruppo più numeroso della coorte 18-55 anni, l'incidenza di eventi avversi di grado 3 stratificata per età è risultata: (18-30 anni) 24% e 26% con vaccino a basso e alto dosaggio; (31-45 anni) 43% e 14% rispettivamente; (46-55 anni) 3% e 11% rispettivamente. Nel gruppo di partecipanti più anziani, l'incidenza di eventi avversi sistemici è stata dell'1% e del 4% rispettivamente con la dose più bassa e più alta di vaccino.
Gli eventi avversi comparsi dopo i primi 28 giorni dalla vaccinazione hanno avuto un'incidenza (prima dose) del 21% vs 35% vs 17% rispettivamente con vaccino a basso dosaggio, ad alto dosaggio e il placebo nel gruppo di pazienti 18-55 anni; del 17% vs 24% vs 16% nel gruppo di pazienti con età =/> 65 anni.
Nel gruppo di pazienti 18-55 anni, l'incidenza di eventi avversi di reattogenicità con la seconda dose è risultata pari al 77% (vaccino a basso dosaggio), 80% (vaccino ad alto dosaggio), 34% (placebo, dopo prima dose di vaccino a basso dosaggio), 31% (placebo, dopo prima dose di vaccino ad alto dosaggio) e 22% (placebo, dopo prima dose di placebo). L'incidenza di eventi avversi di reattogenicità di grado 3 o più alto è stata dell'1% (seconda dose di vaccino a basso dosaggio), del 7% (seconda dose di vaccino ad alto dosaggio), dell'1% e del 2% rispettivamente nei partecipanti che hanno ricevuto come seconda dose il placebo, dopo una dose di vaccino a basso o alto dosaggio, 0% nei partecipanti trattati con placebo per prima e seconda dose.
Nessun partecipante allo studio di fase 1-2 ha interrotto il trial a causa di eventi avversi, che hanno compreso: un caso di ipotensione (partecipante con anamnesi positiva per ipotensione), un caso di nefrolitiasi bilaterale (in un partecipante con anamnesi positiva per calcoli renali), un caso di legionella pneumonia, un caso di peggioramento di sclerosi multipla (non diagnosticata per 8-10 anni, un caso di febbre (probabilmente correlata al vaccino) che ha richiesto il ricovero ospedaliero per sospetto covid-19.
Per quanto riguarda l'esito clinico secondario dello studio clinico di fase 1-2, l'immunogenicità, la somministrazione di una singola dose di vaccino Ad26.COV2.S è risultata indurre una forte risposta umorale nella maggior parte dei vaccinati, con la presenza di anticorpi S-leganti e neutralizzanti in più del 90% dei pazienti, indipendentemente dall'età o dalla dose di vaccino (bassa o alta). Inoltre durante i 71 giorni di follow up dopo la prima dose, i titoli di anticorpi hanno evidenziato una tendenza verso l'aumento. La seconda dose di vaccino ha provveduto ad aumentare ulteriormente il titolo anticorpale (Sadoff et al., 2021).
