Valsartan
Tareg, Cotareg, Entresto e altri
Farmacologia - Come agisce Valsartan?
Il valsartan è un tetrazolo non peptidico, antagonista competitivo e selettivo dei recettori AT1 dell’angiotensina II. Questa classe di farmaci è nota anche con il nome di sartani.
I recettori AT1 mediano gli effetti cardiovascolari dell’angiotensina II: vasocostrizione, rilascio dell’aldosterone, ipertrofia vascolare (Bauer e Reams, 1995).
Il ruolo dei recettori AT2, prevalenti a livello renale e cardiovascolare, non è stato completamente chiarito. I recettori AT2 determinerebbero vasodilatazione e natriuresi (attraverso il rilascio di chinine/NO), protezione contro lo stress ossidativo e riduzione dell’apoptosi, inibizione della proliferazione cellulare e della fibrosi interstiziale e prevenzione di ipertrofia cardiaca da angiotensina. Poiché questi effetti sono legati all’aumento della concentrazione ematica di angiotensina indotta dai sartani, potrebbero contribuire all’azione terapeutica degli stessi.
Alcuni autori hanno però ipotizzato che la sovrastimolazione del recettore AT2, per inibizione del recettore AT1 da parte dei sartani, possa indurre sul lungo periodo effetti non favorevoli: fibrosi vascolare e riduzione della neovascolarizzazione in tessuti ipossici come il miocardio (Levy, 2004).
Il sistema renina-angiotensina-aldosterone gioca un ruolo chiave nel processo che porta dall’ipertensione, all’infarto miocardico, al remodeling, alla dilatazione ventricolare, allo scompenso cardiaco, alla malattia cardiaca terminale e morte, secondo il concetto di “continuum cardiovascolare”.
A differenza degli ACE inibitori, gli antagonisti dell’angiotensina II inibiscono in modo più selettivo il sistema renina-angiotensina (responsabile della regolazione della pressione sanguigna e della funzionalità renale) (Cody, 1994), con conseguente minore incidenza di effetti collaterali (Awan, Mason, 1996).
La somministrazione di valsartan (dose di 200 mg per 8 giorni) incrementa in modo significativo i livelli plasmatici di angiotensina II (Muller et al., 1993).
Il farmaco inibisce l’incremento della pressione sanguigna che si verifica dopo l’infusione per endovena di angiotensina II (Harb et al., 1995).
Nel trattamento dell’ipertensione essenziale, il valsartan è risultato efficace nel ridurre la pressione arteriosa, fattore di rischio importante, insieme a dislipidemie, fumo e diabete mellito nella comparsa del danno vascolare che scatena il processo aterosclerotico.
L’efficacia antipertensiva del valsartan risulta sovrapponibile a quella di losartan, ma minore rispetto a quella di irbesartan e olmesartan. In pazienti con valori medi di pressione diastolica e sistolica pari rispettivamente a 104 e 157 mmHg (pressione diastolica >/= 100 mmHg e </= 115 mmHg e pressione diastolica media giornaliera compresa fra 90 e 120 mmHg monitorata in ambito ambulatoriale), la riduzione della pressione diastolica “cuff” è risultata pari a 11,5vs 9,9vs 8,2vs 7,9 mmHg rispettivamente con olmesartan (20 mg), irbesartan (150 mg), losartan (50 mg) e valsartan (80 mg). La riduzione della pressione sistolica è risultata compresa fra 8,4 e 11,3 mmHg, senza che le differenze fra i 4 farmaci abbiano raggiunto significatività statistica (Smith et al., 2005).
Nello stesso trial la riduzione ottenuta nella misurazione della pressione diastolica nelle 24 ore (monitorata in ambito ambulatoriale) è risultata significativamente maggiore con olmesartan rispetto a valsartan e losartan (8,5 vs 5,6 vs 6,2 mmHg), ed ha mostrato una tendenza verso la significatività confrontando olmesartan e irbesartan (8,5 vs 7,4 mmHg). Anche la riduzione della pressione sistolica nell’arco delle 24 ore è risultata significativamente maggiore con olmesartan rispetto a valsartan e losartan (12,5 vs 8,1 vs 9,0 mmHg), mentre è risultata sovrapponibile a irbesartan (12,5 vs 11,3 mmHg) (Oparil et al., 2001). Analoghi risultati sono stati ottenuti in un altro trial che ha confrontato gli stessi 4 antagonisti del recettore AT1 (Smith et al., 2005).
In uno studio che ha confrontato valsartan e irbesartan, quest’ultimo ha evidenziato una maggiore efficacia nel ridurre i valori pressori (endpoint primario) e nel normalizzare la pressione arteriosa (endpoint secondario) in una frazione di pazienti responsivi più elevata (endpoint secondario) (Mancia et al., 2002).
I pazienti trattati con irbesartan (150 mg/die) hanno evidenziato una maggiore riduzione della pressione diastolica e sistolica ambulatoriale, nell’arco delle 24 ore, rispetto a valsartan (diastolica: 6,73 vs 4,84 mmHg; sistolica: 11,62 vs 7,5 mmHg).) Adottando 3 diversi parametri di rilevazione – monitoraggio della pressione arteriosa in ambito ambulatoriale, misurazione della pressione in ufficio e a casa – è stato riscontrato che un numero più elevato di pazienti trattati con irbesartan ha raggiunto i livelli predefiniti di pressione arteriosa diastolica (pazienti responsivi al trattamento terapeutico: 63,9 vs 44,3% rispettivamente con irbesartan e valsartan) (Mancia et al., 2002).
La somministrazione di valsartan nel trattamento dell’ipertensione è risultata associata ad un calo, transitorio, dell’attività sessuale. In pazienti con ipertensione, diagnosticata di recente e non ancora trattata, l’attività sessuale (valutata in base al numero di rapporti sessuali) dei pazienti trattati con valsartan è scesa da 8,3 a 6,6 rapporti nel primo mese di terapia per aumentare successivamente a 10,2 rapporti. L’incidenza di disfunzione erettile è stata pari allo 0,9%. Nello stesso studio un gruppo di pazienti è stato trattato con carvedilolo: la riduzione dell’attività sessuale è risultata significativa nel primo mese di terapia (da 8,3 a 6,6 rapporti), per diminuire poi ulteriormente (a 3,7 rapporti). In questo gruppo di pazienti l’incidenza di disfunzione erettile è stata riscontrata nel 13,5% dei pazienti (Am. J. Hypertens., 2001).
La FDA ha approvato l’associazione amlodipina più valsartan. Negli studi clinici l’associazione farmaceutica è risultata efficace almeno quanto i singoli farmaci nel controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione lieve-moderata (durata degli studi clinci randomizzati in doppio cieco: 8 settimane) (Poldermans et al., 2007). L’associazione (amlodipina, 5 o 10 mg, più valsartan, 160 mg) ha evidenziato attività terapeutica simile a lisinopril (10 o 20 mg) più idroclorotiazide (12,5 mg) nel ridurre pressione sistolica (35,8 vs 31,8 mmHg) e diastolica (28,6 vs 27,6 mmHg) (Philipp et al., 2007). L’aggiunta del valsartan al calcio-antagonista riduce l’incidenza di edema periferico alle estremità inferiori (piedi) che si può verificare con l’amlodipina in monoterapia.
Studio Val-HeFTl (Valsartan Heart Failure Trial)
In pazienti con scompenso cardiaco stabile (pazienti arruolati: 5.010), in terapia con digitale, ACE-inibitore, diuretico e beta-bloccante, dipendentemente dalle condizioni cliniche, l’aggiunta di valsartan (dose inziale pari a 80 mg/die titolata fino a 320 mg/die) è risultata efficace nel ridurre l’endpoint combinato di mortalità totale più morbilità cardiovascolare, ma non la sola mortalità totale. Il rischio relativo per l’endpoint combinato, nel gruppo trattato con valsartan, è stato pari a 0,87, cioè pari ad una riduzione del 13% (vs placebo) della probabilità di eventi (mortalità e morbilità) durante il follow up. Il valsartan è risultato efficace anche nel ridurre del 27% (vs placebo) il rischio di ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso (rischio relatico pari a 0,73). L’efficacia del valsartan è risultata evidente a partire dal 3 mese di trattamento e si è mantenuta per tutta la durata della terapia (Cohn, Tognoni, 2001).
Dall’analisi dei sottogruppi (il 93% dei pazienti era in trattamento anche con ACE-inibitori, mentre il 35% con beta-bloccanti), è emersa una riduzione della mortalità e della morbidità, rispetto al placebo, più elevata nei pazienti non trattati con ACE-inibitori rispetto a quelli trattati con questa categoria di farmaci ma non con beta-bloccanti. Nei pazienti infatti che non assumevano ACE-inibitori, la sopravvivenza è migliorata del 41%, la morbidità è diminuita del 49% e il rischio di ospedalizzazione per scompenso del 57%. Nei pazienti trattati con ACE-inibitori più beta-bloccanti, l’aggiunta di valsartan ha evidenziato un trend negativo (indice combinato di mortalità più morbidità più elevato con valsartan rispetto al placebo). In base a questi risultati, il valsartan trova indicazione per la terapia dei pazienti con scompenso cardiaco intolleranti agli ACE-inibitori (FDA).
L’analisi dei livelli plasmatici di pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP, marker per la dilatazione del ventricolo sinistro) e di troponina T (Tn-T, marker di danno miocardico) in più di 4000 pazienti arruolati nel trial ha evidenziato correlazioni cliniche e prognostiche comparabili in un’ampia frazione di pazienti con scompenso cardiaco cronico.
Studio Paradigm-HF
Lo studio clinico Paradigm-HF è uno studio prospettico in doppio cieco che ha arruolato 8399 pazienti con insufficienza cardiaca cronica in classe NYHA II-IV e frazione di eiazione ventricolare sinistra uguale o inferiore al 40%, trattati con enalapril, ACE inibitore (10 mg due volte al giorno) oppure con valsartan più sacubitril, inibitore dell’enzima neprilisina (dose della combinazione farmacetuica: 200 mg due volte al giorno). L’enzima neprilisina degrada il peptide natriretico di tipo A coinvolto in meccanismi fisiologici in grado di contrastare alcuni dei processi che portano all’insufficienza cardiaca (fra cui ad esempio, l’ipertrofia cardiaca). Lo scopo dello studio clinico era quello di determinare l’impatto delle due scelte terapeutiche sulla mortalità globale e sulla morbidità associate all’insufficienza cardiaca (McMurray et al., 2013 e 2014). L’enalapril è stato scelto come farmaco di confronto perché in studi precedenti aveva evidenziato efficacia nel migliorare la sopravvivenza nella stessa classe di pazienti selezionati per lo studio Paradigm-HF.
L’esito clinico primario dello studio era composito per morte cardiovascolare e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, che si è verificato nel 21,8% dei pazienti trattati con valsartan/sacubitril e nel 26,5% dei pazienti trattati con enalapril (hazard ratio, HR: 0,80; IC 95%: 0,73-0,87; p<0,001). La percentuale di morte per qualsiasi causa è risultata pari al 17% per il gruppo trattato con valsartan/sacubitril e al 19,8% per il gruppo enalapril (HR: 0,84; CI 95% 0,76-0,93; p<0,001) (McMurray et al., 2014). L’analisi dei dati ha evidenziato inoltre una riduzione del rischio di riospedalizzazione per insufficienza cardiaca o altra causa per i pazienti trattati con valsartan più sacubitril rispetto a quelli trattati con enalapril nei trenta giorni successivi alla dismissione ospedaliera dopo il primo ricovero per scompenso cardiaco. I pazienti trattati con l’associazione farmacologica hanno evidenziato un minor rischio di morte cardiovascolare rispetto ai pazienti trattati con enalapril (hazard ratio, HR: 0,80; IC 95% 0,72-0,89; p<0,001) sia in termini di morte cardiaca improvvisa (HR: 0,80; IC95%: 0,68-0,94; p=0,008) sia di morte per peggioramento dello scompenso (HR: 0,79; IC95%: 0,64-0,98; p=0,034) (Desai et al., 2015). Lo studio clinico è stato interrotto dopo un follow up di 27 mesi perché il beneficio clinico ottenuto con l’associazione valsartan/sacubitril aveva oltrepassato il limite prefissato. L’associazione farmacologica è risultata superiore a enalapril nel ridurre il rischio di morte e di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. L’associazione valsartan più sacubitril è stata approvata dall’ente regolatorio americano Food and Drug Administration (FDA) a luglio 2015 e dalla Commissione Europea a novembre 2015 per ridurre il rischio di morte cardiovascolare e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei pazienti di classe NYHA II-IV con frazione di eiezione =/< 40%.
Studio Val-Syst
L’obiettivo di questo studio era verificare l’efficacia del valsartan in caso di ipertensione sistolica isolata. Nei pazienti anziani (età > 65 anni), i due terzi dei casi di ipertensione sono da imputare alla forma sistolica isolata e quest’ultima, più dell’ipertensione diastolica isolata, è risultata predittiva nei confronti di infarto miocardico e ictus (per ogni incremento di 20 mmHg, il rischio cardiovascolare raddoppia).
Le due classi di farmaci impiegate in caso di ipertensione sistolica isolata sono rappresentate da diuretici e calcio antagonisti. Nello studio Val-Syst, il valsartan (80 mg/die) è stato confrontato con amlodipina (5 mg/die) in pazienti con pressione sistolica compresa fra 160 e 220 mmHg e diastolica minore di 90 mmHg. L’efficacia terapeutica era raggiunta quando la pressione sistolica scendeva sotto i 140 mmHg. Se dopo 8 settimane di terapia, il trattamento non risultava efficace, il dosaggio dei farmaci veniva raddoppiato; se dopo ulteriori 8 settimane la pressione sistolica si manteneva uguale o superiore a 140 mmHg, veniva aggiunta idroclorotiazide (12,5 mg/die).
Il controllo della pressione arteriosa a valori inferiori a 140 mmHg è stato ottenuto nel 67,6 vs 68,4% dei pazienti, rispettivamente trattati con valsartan e amlodipina. L’amlodipina è risultata associata ad una maggior frequenza di eventi avversi, in particolare per l’edema degli arti inferiori, che ha interessato il 4,8% dei pazienti trattati con valsartan e il 26,8% di quelli in terapia con amlodipina.
Studio VALIANT (Valsartan in acute myocardial infarction trial)
In questo trial (14.703 pazienti arruolati) il valsartan (160 mg bid) è stato confrontato con captopril (50 mg tid) e con una combinazione dei due farmaci (50 mg tid. più 80 mg bid) in pazienti ad elevato rischio di morte dopo infarto miocardico, trattati per più del 60% con beta-bloccanti. Gli ACE-inibitori come il captopril riducono la mortalità e la morbilità cardiovascolare in pazienti con infarto miocardico (IMA), complicato da disfunzione sistolica ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca o da entrambe (Pfeffer et al., 2003).
Sia il valsartan sia il captopril o la loro associazione sono stati somministrati a distanza di 0,5 e 10 giorni dall’evento di infarto acuto. L’endpoint primario era rappresentato dalla mortalità per qualsiasi causa (mortalità totale), l’endpoint combinato da mortalità cardiovascolare, ricovero per insufficienza cardiaca, re-infarto, ictus e arresto cardiaco.
Il valsartan è risultato efficace nel migliorare la sopravvivenza e nel ridurre gli eventi cardiovascolari (recidive di IMA e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) quanto il captopril e la combinazione dei due farmaci non ha apportato ulteriori benefici rispetto alle singole monoterapie (mortalità totale: 19,9 vs 19,5 vs 19,3%, rispettivamente con valsartan, captopril e valsartan + captopril durante un follow up di 24,7 mesi). Questo trial ha evidenziato l’equivalenza fra valsartan e ACE-inibitori in pazienti postinfartuati ad alto rischio.
L’analisi dei dati in funzione dell’età dei pazienti (età < 65 anni, da 65 a 74 anni, da 75 a 84 anni, >/= 85 anni) ha evidenziato l’aumento progressivo sia per la mortalità (13,4 vs 26,3 vs 36,0 vs 52,1%) sia per l’endpoint combinato (25,2 vs 41,0 vs 52,3 vs 66,8%) sia per i ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca (12 vs 23,1 vs 31,3 vs 35,4%). Gli esiti non sono risultati diversi fra i tre gruppi di trattamento.
L’incidenza degli effetti collaterali è stata minore con le monoterapie rispetto all’associazione farmacologica. Con valsartan gli effetti collaterali più frequenti sono stati ipotensione, disfunzione renale; con captopril tosse, rash e disturbi del gusto.
In questo trial non sono emersi dati significativi relativi al profilo di sicurezza nei pazienti in trattamento con valsartan, ACE-inibitori e beta bloccanti (nello studio Val-HeFT, un trend negativo era stato segnalato nei pazienti trattati con queste tre categorie di farmaci) (Informazione sui Farmaci, 2001).
Studio VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation)
L’obiettivo di questo studio era verificare se il valsartan, per lo stesso controllo dei valori pressori, riduceva mortalità e morbilità cardiovascolare più dell’amlodipina in pazienti ipertesi ad elevato rischio cardiovascolare. I pazienti coinvolti (15.245) avevano un’età >/= 50 anni con ipertensione trattata o non trattata; il follow up medio è stato di 4,2 anni (fino a quando cioè 1450 pazienti non avevano raggiunto un endpoint primario composito per morbilità e mortalità cardiaca) (Julis et al., 2004).
L’amlodipina si è rivelata più efficace del valsartan nel ridurre la pressione arteriosa, soprattutto nella fase iniziale dello studio quando sono state utilizzate le dosi più basse di entrambi i farmaci. I due farmaci sono risultati sovrapponibili per mortalità e morbidità cardiovascolare (endpoint primario composito: 10,6% (25,5 per 1000 pazienti-anno) vs 10,4% (24,7 per 1000 pazienti-anno)).
Nel gruppo trattato con valsartan la percentuale di infarto miocardico (endpoint secondario predefinito) è risultata superiore a quella del gruppo in terapia con amlodipina (4,8 vs 4,1%). Il rapporto fra sartani e infarto miocardico è stato oggetto di dibattito (Verma, Strauss, 2004), perché questa classe di farmaci sembrerebbe essere a maggior rischio di infarto rispetto agli ACE-inibitori. A questo proposito, diverse metanalisi che hanno preso in considerazione tutti gli studi condotti sui sartani controllati vs placebo, beta-bloccanti, calcio-antagonisti e ACE-inibitori, hanno evidenziato un rischio relativo di infarto miocardico statisticamente identico per tutti i farmaci considerati, dipendente prevalentemente dalla capacità di contrastare il rialzo pressorio (Volpe et al., 2005; McDonald et al., 2005; Cheung et al., 2006).
Studio MARVAL (Microalbuminuria reduction with Valsartan)
La microalbuminuria è uno dei primi segni di danno renale e uno dei maggiori fattori di rischio per mortalità cardiovascolare. La riduzione della microalbuminuria attraverso effetti diversi dal controllo pressorio si ritiene possa conferire una protezione ulteriore verso malattie renali e cardiache.
In pazienti di età compresa fra 35 e 75 anni, con diabete di tipo 2, microalbuminuria e valori pressori normali o aumentati, la somministrazione di valsartan è risultata efficace nel ridurre l’escrezione urinaria di albumina indipendentemente dagli effetti sulla pressione (Viberti et al., 2002).
Il farmaco è stato confrontato con amlodipina, calcio antagonista privo di effetti indipendenti sulla microalbuminuria. Tutti i pazienti sono stati randomizzati a ricevere valsartan o amlodipina per ottenere valori di pressione pari a 135/85 mmHg, eventualmente con l’aggiunta di un diuretico tiazidico (bendrofluazide) o di un’alfa bloccante (doxazosin). Dopo 24 settimane, la concentrazione di albumina nelle urine era diminuita del 44% con valsartan e dell’8% con amlodipina. Inoltre nel gruppo trattato con valsartan, una frazione di pazienti più elevata, rispetto a quella osservata con amlodipina, è passata da una condizione di microalbuminuria a normoalbuminuria (Viberti et al., 2002).
Il valsartan come gli altri sartani e gli ACE-inibitori rallentano il deterioramento della funzione renale, riducono la proteinuria e la progressione da micro a macroalbuminuria e favoriscono la regressione da microalbuminuria a normoalbumunuria.