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Ziprasidone

Zeldox, Ziprasidone

Tossicità - Qual è la tossicità di Ziprasidone?


         

Sovradosaggio: la dose massima singola ingerita di ziprasidone risulta essere di 12,8 g (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014); questa dose è stata associata a comparsa di sintomi extrapiramidali e valori dell’intervallo QTc di 446 msec, senza conseguenze a livello cardiaco. Altri sintomi segnalati in caso di sovradosaggio di ziprasidone sono stati oltre a sintomi extrapiramidali, sonnolenza, tremore ed ansia. Casi di sovradosaggio con letargia, sonnolenza, agitazione e tachicardia, senza conseguenze letali, sono stati accertati anche nella popolazione pediatrica (età da 17 mesi a 17 anni, assunzioni variabili da 40 a 2400 mg) (Elbe, Carandang 2008).
Poiché non esiste un antidoto specifico per lo ziprasidone, in caso di sovradosaggio si raccomanda di seguire le procedure standard previste per gli altri antipsicotici (es. lavaggio gastrico, somministrazione di carbone attivo). Deve essere effettuato il monitoraggio dei parametri vitali comprendenti il trattamento dell’ipotensione e del collasso circolatorio, con fluidi per via endovenosa e/o agenti simpaticomimetici, evitando epinefrina e dopamina poiché le beta-stimolazioni possono peggiorare l’ipotensione in una situazione di blocco alfa adrenergico indotto dall’antipsicotico, e il mantenimento della funzione respiratoria. In presenza di sintomi extrapiramidali, è consigliata la somministrazione di farmaci ad azione anticolinergica. Le schede tecniche delle specialità a base di ziprasidone suggeriscono che la possibilità di ottundimento, convulsioni o reazione distonica del capo e del collo in seguito a sovradosaggio può comportare un rischio di aspirazione con l’emesi indotta (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014).

Tossicità acuta preclinica, cancerogenicità, mutagenicità: negli studi di tossicità pre-clinica, la somministrazione di dosi orali ripetute di ziprasidone cloridrato è stata generalmente ben tollerata nel topo, ratto e cane, mostrando principalmente effetti farmacologici dose-limitanti come la sedazione e la riduzione del peso corporeo. Per quanto riguarda la tossicità a carico del sistema nervoso centrale la ”no-effect dose ” (dose senza effetto) è stata calcolata di 160 mg/kg/die nel ratto e 10 mg/kg/die nel cane. Similmente, gli studi condotti con la somministrazione di ziprasidone mesilato non hanno rivelato eventi avversi particolarmente rilevanti per l’uso clinico del prodotto.
Gli studi di cancerogenicità sono stati condotti somministrando ziprasidone per 24 mesi con la dieta. Alle dosi utilizzate, il ratto (2, 6 e 12 mg/kg/die) e il topo maschio (50, 100 e 200 mg/kg/die) non hanno mostrato alcun incremento dell’incidenza di tumori. L’esposizione a ziprasidone era approssimativamente 0,1-0,6 (ratto) e 1-5 volte (topo) quella nell’uomo alla dose massima raccomandata (Maximum Recommended Human Dose, MRHD: 200 mg/die per via orale, espressa per mg/m2). Il topo femmina ha evidenziato effetti prolattina-mediati sulle ghiandole mammarie e disturbi del ciclo estrale a tutte le dosi studiate (50-200 mg/kg/die, approssimativamente 1-5 volte la MRHD). Concordando con questi risultati, sono stati osservati aumenti di prolattina sierica nelle femmine ma non nei maschi di topo a dosi orali approssimativamente 2,5-5 volte la MRHD (sempre in termini di mg per superficie corporea), e lo ziprasidone non ha modificato i livelli sierici di prolattina nel ratto alle dosi utilizzate negli studi di cancerogenicità.
Ziprasidone non è risultato mutageno in studi che hanno incluso sia test in vitro che in vivo, con la possibile eccezione di un leggero aumento nella frequenza delle mutazioni nel test di Ames su Salmonella typhimurium TA1537.

Tossicità riproduttiva: lo ziprasidone cloridrato non ha compromesso la fertilità dei ratti femmina alla dose orale di 40 mg/kg/die, equivalente a circa 2 volte la MRHD; a dosi più elevate (160 mg/kg/die, circa 8 volte la MRHD in termini di mg per superficie corporea) ha aumentato il tempo dell’accoppiamento e ha ridotto il tasso di fertilità di questi animali. Ziprasidone non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti di sesso maschile alla dose di 160 mg/kg/die, e non ha causato anomalie testicolari farmaco-correlate in ratti maschi trattati per 6 mesi alla dose di 200 mg/kg/die (circa 10 volte la MRHD). Nelle coniglie gravide durante il periodo dell’organogenesi sono stati osservati segni di embriotossicità alla dose di 30 mg/kg/die, equivalente a circa 3 volte la MRHD; non sono emerse evidenze che l’effetto fosse una conseguenza della tossicità dello ziprasidone a livello materno. La ”no-effect dose ” è stata calcolata di 10 mg/kg/die, equivalente alla MRHD, in termini di mg/m2.
Nelle ratte gravide durante il periodo dell’organogenesi o della gestazione, ziprasidone cloridrato ha evidenziato tossicità embriofetale (includendo riduzione del peso fetale e ossificazione ritardata) a dosi associate a tossicità materna (10-160 mg/kg/die). La ”no-effect dose ” sullo sviluppo del feto è stata calcolata di 5 mg/kg/die, circa 0,2 volte la MRHD. Dosi di ziprasidone di 5 mg/kg/die somministrate durante i periodi di gestazione e di allattamento hanno provocato ritardi nello sviluppo, e dosi di 10 mg/kg/die hanno causato un aumento della mortalità neonatale; per questi effetti la dose ”no-effect dose ” non è stata calcolata.
Negli studi sulla riproduzione condotti in ratti e conigli, la somministrazione orale di ziprasidone non ha mostrato evidenze di teratogenicità. In uno studio di teratogenesi sul coniglio, condotto per valutare l’impiego dell’eccipiente di ziprasidone iniettabile sulfobutil etere beta-ciclodestrina sodica, sono state rilevate alcune alterazioni a carico dello scheletro, ma non sono state osservate malformazioni (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014).

DL50 (dose letale 50): > 2000 mg/kg per via orale e intraperitoneale (>2000 mg/m3 per via inalatoria) nel ratto e per via dermica nel coniglio; compresa tra 500-1000 mg/kg per via intraperitoneale nel topo (Ziprasidone Mesylate For Jnjection, Material Safety Data Sheet, 2015)