Clozapina

Leponex e altri

La clozapina è un antipsicotico di seconda generazione ed è l'unico ad essere approvato per il trattamento della schizofrenia refrattaria, che interssa circa un terzo dei pazienti affetti da schizofrenia. Si definisce schizofrenia refrattaria l'assenza di risposta del paziente alla terapia combinata di due antipsicotici di prima linea. Circa il 50-60% dei pazienti con schizofrenia resistente al trattamento risponde alla clozapina. Il farmaco è approvato nei pazienti adulti e nei ragazzi con almeno 16 anni.

L'antispicotico è approvato in Italia anche per il trattamento dei disturbi psicotici associati al Parkinson e negli USA per diminuire tendenze al suicidio in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo.

Benchè efficace nel trattamento della schizofrenia refrattaria, l'uso della cozapina è limitato da reazioni avverse gravi, potenzialmente fatali che lo rendono un farmaco poco maneggevole. La prescrizione della clozapina infatti richiede obbligatoriamente l’esecuzione periodica di test ematici (controllo della conta dei globuli bianchi e dei neutrofili) per ridurre il rischio di agranulocitosi.

Le reazioni avverse che limitano la manegevolezza della clozapina comprendono, oltre alla granulocitosi/agranulocitosi, polmonite, miocardite, convulsioni, sincope. Altri effetti collaterali dipendono dall'azione anticolinergica dell’antipsicotico: stipsi, ritenzione urinaria, ipertensione oculare con rischio di glaucoma acuto, aritmie. La stipsi indotta da clozapina può essere anche molto grave e portare a complicanze quali ostruzione intestinale, ileo paralitico, fecaloma.

Rispetto agli altri farmaci antipsicotici, la clozapina possiede mimori effetti extrapiramidali e nessuno o scarso effetto di iperprolattinemia.

La clozapina presenta un'elevata variabilità interindividuale nel metabolismo che si riflette con concentrazioni plasmatiche efficaci anche molto diverse tra una persona e l'altra. Le variabili che possono influenzare la concentrazione plasmatica di clozapina comprendono: dose, età, sesso, peso corporeo, differenze su base genetica nell'attività degli enzimi che metabolizzano il farmaco, l'abitudine al fumo, terapie farmacologiche concomitanti, patologie. Sebbene, quindi, l'intervallo di riferimento terapeutico della clozapina sia pari a 350-600 ng/ml, alcuni pazienti possono beneficiare di concentrazioni plasmatiche al di fuori di questo intervallo. Per evitare di somministrare dosi non efficaci o poco tollerate, le linee guida suggeriscono di adottare il monitoraggio della concentrazione plasmatica di clozapina (TDM, terapeutic drug monitoring) per ottimizzare il dosaggio del farmaco. L’uso del TDM inoltre può fornire informazioni sull’aderenza del paziente alla terapia (fluttuazioni nella concentrazione plasmatica favoriscono il rischio di ricadute), sull’esistenza di polimorfismi genetici a carico degli enzimi che metabolizzano la clozapina, su eventuali interazioni farmacologiche.

La terapia con clozapina deve essere sospesa gradualmente per evitare effetti di rimbalzo psicotici e anticolinergici. Quando l'interruzione avviene improvvisamente, ad esempio per manifestazioni di tossicità importante, è opportuno istituire un trattamento di supporto.

La clozapina subisce metabolismo epatico ad opera degli enzimi citocromiali. L'enzima principale è il CYP1A2, a cui si affianca il CYP3A4 e in misura minore il CYP2C19 e 2D6.

Sostanze, ad esempio il fumo di tabacco, e farmaci che inibiscono o inducono il CYP1A2 influenzano il metabolismo della clozapina e i suoi livelli plasmatici, aumentando il rischio di eventi avversi (inibitori del CYP1A2) o di ricadute per concentrazioni troppo basse (induttori del CYP1A2).

Il fumo è un induttore del CYP1A2 – responsabili sono gli idrocarburi aromatici non la nicotina – e i pazienti che fumano abitualmente richiedono dosi più alte di clozapina, in media del 50%. L’effetto di induzione enzimatica cessa rapidamente, in 2-3 giorni, quando si smette di fumare ed è necessario ricalibrare la dose di clozapina.

L'enzima CYP1A2 inoltre mostra polimorfismo enzimatico: esistono cioè delle varianti genetiche che corrispondono ad enzimi con attività metabolica normale, aumentata (ultrametabolizzatori) o rallentata (metabolizzatori lenti). I metabolizzatori lenti richiedono dosi minori di clozapina per evitare concentrazioni ematiche troppo alte; le popolazioni asiatiche, che sono caratterizate da un'attività più bassa del CYP1A2, richiedono dosi inferiori di farmaco rispetto alle popolazioni caucasiche. Anche le donne rispondono a dosi più basse (di circa il 20%) rispetto agli uomini e così le persone anziane rispetto ai giovani (minor efficienza dei processi di eliminazione della clozapina).

La clozapina esplica la sua azione farmacologica attraverso il blocco dei recettori dopaminergici; possiede elevata affinità verso il recettore D4, affinità minore verso i recettori D1, D2, D3 e D5. Possiede inoltre attività antiserotoninergica (agisce sul recettore 5HT2), anticolinergica, antistaminica e anti alfa adrenergica.