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Acido Acetilsalicilico

Aspirina, Vivin C, Cardirene e altri

Farmacologia - Come agisce Acido Acetilsalicilico?


         

L’acido acetilsalicilico (ASA) (acido 2-acetossibenzoico) appartiene alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Sintetizzato nel 1987 e commercializzato con il marchio Aspirina nel 1899, l’acido acetilsalicilico è un derivato dell’acido salicilico; da cui si distingue per la presenza di un gruppo acetile in posizione 2.

L’ASA agisce inibendo la sintesi delle prostaglandine tramite acetilazione di serine nel sito attivo dell’enzima cicloossigenasi. L’acetilazione impedisce la conversione dell’acido arachidonico in endoperossido PGG2 con conseguente inibizione dei mediatori chimici dell’infiammazione e del dolore.

A basse dosi (40-325 mg/die) l’azione dell’ASA risulta selettiva a livello piastrinico, dove inibisce in modo irreversibile la sintesi di trombossano A2 potente vasocostrittore e aggregante piastrinico (effetto antitrombotico); a dosi più elevate (maggiori di 325 mg/die) l’ASA inibisce a livello endoteliale la sintesi di prostaciclina, vasodilatatore e antiaggregante piastrinico antagonista del trombossano (effetto protrombotico).

L’ASA possiede proprietà antipiretiche, analgesiche ed antinfiammatorie; proprietà di antiaggregante piastrinico a basso dosaggio.

E’ un farmaco uricosurico ad alte dosi, mentre a basse dosi riduce l’escrezione di acido urico e può causare iperuricemia.

L’attività antipiretica dell’ASA è dovuta ad effetti sul centro regolatore ipotalamico. Il rilascio di prostaglandine a livello centrale induce l’iperpiressia associata all’infiammazione; il blocco della sintesi prostaglandinica, attuato dall’ASA, permette di ripristinare il controllo sulla temperatura corporea da parte dell’ipotalamo.

L’attività analgesica dell’ASA è attribuita alla capacità di bloccare la generazione dell’impulso doloroso a livello periferico. A livello midollare e troncoencefalico, il farmaco bloccherebbe la sintesi di prostaglandine con conseguente incremento della modulazione inibitoria serotoninergica discendente sui recettori nocicettivi.

L’ASA possiede azione analgesica in caso di dolore reumatico, postoperatorio, viscerale, neoplastico, cefalico; tale azione si manifesta a dosi inferiori a quelle necessarie per indurre attività antiinfiammatoria. L’effetto analgesico massimo in genere si raggiunge con dosi di ASA comprese fra 650 e 1300 mg. In associazione agli oppioidi, si ottiene un’azione antalgica additiva e l’oppioide può essere somministrato ad un dosaggio inferiore rispetto a quello richiesto in monoterapia per un effetto analgesico sovrapponibile.

L’attività antinfiammatoria dell’ASA è dovuta alla capacità di inibire la sintesi prostaglandinica bloccando in modo irreversibile l’enzima cicloossigenasi. Inoltre l’acido acetilsalicilico interferisce con i mediatori chimici del sistema della callicreina; inibisce l’adesione dei granulociti alle pareti vasali danneggiate, la migrazione dei leucociti polimorfonucleati e dei macrofagi; stabilizza i lisosomi (Katzung, 1992).

L’attività antinfiammatoria del farmaco risulta potenziata dal suo metabolita principale, l’acido salicilico. Quest’ultimo infatti, inibisce un isoenzima della cicloossigenasi, la COX2, la cui produzione viene stimolata in alcune cellule (monociti, fibroblasti, cellule endoteliali) da fattori di crescita o da stimoli infiammatori quali il lipopolisaccaride batterico (LPS), l’IL-1 ed altre citochine.

L’azione del salicilato sulla cicloossigenasi 2 permette, quindi, di ridurre la concentrazione di prostaglandine pro-infiammatorie. Il metabolita dell’ASA inibisce inoltre, l’attivazione del fattore nucleare NFkB, necessario per l’espressione di geni cellulari e virali coinvolti nella flogosi e nella morte cellulare. L’NFkB influenza il rilascio di IL-1, IL-6, fattori di adesione cellulare, la sintesi di ossido nitrico e di cicloossigenasi.

Studi recenti hanno evidenziato un nuovo meccanismo antinfiammatorio per l’acido acetilsalicilico che potrebbe spiegare gli effetti antinfiammatori del farmaco nei pazienti con infarto acuto miocardico. L’acido acetilsalicilico è risultato infatti inibire il rilascio di sfingosina-1-fosfato mediato dal trombossano dai siti di immagazzinamento delle piastrine (Polzin et al., 2013). La sfingosina-1-fosfato è un potente mediatore proinfiammatorio che interviene in molti processi quali la morte cellulare programmata (apopotosi), l’infiammazione, l’aterosclerosi. Nelle piastrine, la sfingosina-1-fosfato non può venire idrolizzata perché manca l’enzima preposto a questa funzione e pertanto viene immagazzinata. Sotto l’effetto di vari stimoli, incluso l’aumento di trombina che si viene ad avere in condizioni di infarto cardiaco, le piastrine per azione del trombossano rilasciano nel sangue grosse quantità di sfingosina-1-fosfato.

Un altro meccanismo con cui l’acido acetilsalicilico sembra svolgere un’azione antinfiammatoria vede in gioco un peptide chiamato chemarina.  La chemarina svolge una duplice funzione: da una parte è in grado di attrarre i macrofagi in sede di infiammazione, dall’altra interviene nei meccanismi di regolazione del metabolismo e differenziazione delle cellule del tessuto adiposo, gli adipociti. Nei pazienti con malattia coronarica i livelli plasmatici di chemarina risultano elevati e correlati a marker di infiammazione, ma non quando tali pazienti sono in terapia con basse dosi di acido acetilsalicilico (Herova et al., 2014). In uno studio caso-controllo che ha preso in considerazione pazienti con malattia coronarica trattati e non trattati con acido acetilsalicilico, i livelli di chemarina sono risultati correlare con la proteina C-reattiva, l’indice di massa corporea e la concentrazione di lipoproteine plasmatiche a bassa densità (LDL). I livelli di chemarina sono inoltre risultati sovrapponibili fra pazienti con malattia coronarica e controlli, ma inferiori nei pazienti con malattia coronarica in terapia con basse dosi di aspirina. I ricercatori hanno dimostrato come l’acido acetilsalicilico, somministrato a basso dosaggio, inibisca il rilascio di citochine proinfiammatorie da parte dei macrofagi determinando di fatto una riduzione della secrezione di chemarina da parte delle cellule del tessuto adiposo con effetti positivi sull’infiammazione del tessuto adiposo stesso (Herova et al., 2014).

L’ASA mostra proprietà di antiaggregante piastrinico: l’acetilazione irreversibile della cicloossigenasi piastrinica inibisce infatti, la sintesi di trombossani A2 potente aggregante piastrinico.

La possibilità di impiegare l’ASA in terapia cronica con un minor rischio di effetti collaterali, è stata ottenuta con l’impiego in terapia del sale di lisina, l’acetilsalicilato di lisina o ASL, caratterizzato da una migliore tollerabilità gastrica (comparsa di lesioni dopo somministrazione a digiuno di 500 mg di ASA e una dose equivalente di ASL: rispettivamente 2,43 vs 0,71, scala di riferimento da zero a sei).

Con la salificazione infatti, è migliorata la solubilità del farmaco (40% per il sale di lisina; 0,3% per l’ASA puro), il suo assorbimento (salicilemia dopo 15 minuti dalla somministrazione: 28 mcg/ml vs 72 mcg/ml rispettivamente con 1 g di ASA e la dose equivalente di ASL) con una diminuzione dell’irritazione locale. Il sale di lisina inoltre non contiene sodio e questo ne consente l’impiego anche in caso di pazienti nefropatici e ipertesi, che devono seguire un regime dietetico a basso contenuto in sodio.

Infarto miocardico
In caso di infarto miocardico, l’ASA è risultato efficace sia nella prevenzione primaria, in caso di pazienti con sospetto infarto acuto, che secondaria. L’importanza dell’impiego di ASA in pazienti con sospetto infarto miocardico acuto è stata evidenziata dallo studio ISIS-2 (Isis-2 Collaborative Group, 1988). In questo studio la somministrazione di ASA (162,5 mg, forma farmaceutica a rilascio controllato) è risultata efficace nel ridurre la mortalità, sia in monoterapia che in associazione con eparina e.v. oppure terapia fibrinolitica (riduzione della mortalità di un quinto: meno 25 morti ogni 1000 pazienti nelle 5 settimane successive all’infarto). In pazienti in terapia fibrinolitica, l’ASA ha dimezzato il rischio di reinfarto (questa classe di pazienti in genere è soggetta a un incremento della tendenza alla riocclusione coronarica precoce). L’ASA è risultato efficace quanto lo schema terapeutico warfarin (1 o 3 mg/die) più ASA (80 mg/die). L’efficacia clinica dell’ASA è stata riscontrata anche con dosi di 100 mg (Verheugt et al., 1990). In caso di infarto acuto quindi l’ASA riduce la mortalità vascolare e il rischio di eventi non fatali senza incrementare il rischio di emorragie gastrointestinali; il leggero aumento del rischio di ictus emorragico evidenziato non comporta comunque una variazione statisticamente significativa nelle percentuali di mortalità.

Nel trattamento della sindrome postinfartuale, l’ASA risulta efficace nel ridurre l’incidenza di reinfarto non fatale (83 pazienti trattati vs 170 pazienti non trattati), di ictus (47 pazienti trattati vs 81 non trattati) e di mortalità vascolare (804 pazienti trattati vs 1016 non trattati); a 3 anni la riduzione dell’incidenza di morte per cause vascolari è pari a 40 decessi ogni 1000 pazienti trattati (Informazioni sui Farmaci, 1997).

L’ASA è risultato efficace anche in associazione a streptochinasi sebbene quest’ultima in trattamento singolo abbia provocato un aumento dei reinfarti non fatali (155 pazienti trattati vs 98 pazienti non trattati) (Med. Lett., 1989).

L’ASA risulta più efficace quanto più precoce è la sua somministrazione, (mortalità vascolare ridotta del 25% in caso di somministrazione entro 4 ore dall’infarto) (Drugs of Today, 1990).

L’ASA è risultato efficace anche nel ridurre il rischio cardiovascolare in pazienti con profilo di rischio moderato. Nella popolazione generale, la percentuale di pazienti a rischio cardiovascolare, ma asintomatici, è la più rappresentata, per verificare quale possa essere il ruolo di una prevenzione primaria in questo tipo di popolazione (rischio cardiovascolare moderato) è stato somministrato ASA a basso dosaggio (100 mg/die).  Nello studio PPP (Progetto prevenzione primaria) sono stati arruolati pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (età ≥65 anni, ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, obesità, storia famigliare di infarto miocardico): il 58% era di sesso femminile, l’età media di 64 anni, il 39% aveva due fattori di rischio  e il 32% più di due fattori. Dopo un follow up medio di 3,6 anni, il rischio relativo di eventi cardiovascolari maggiori era di 0,71 (riduzione relativa del 29%, al limitedella significatività); il rischio relativo di morte cardiovascolare era di 0,56 (-44%, significativo) e il rischio di eventi cardiovascolari totali era di 0,77 (-35%, significativo). L’aumento di sanguinamenti è passato dallo 0,3% all’1,1% nel gruppo trattato con ASA in assenza di un aumento dell’incidenza di ictus cerebrale (Lancet, 2001).

Dai dati di una metanalisi che ha analizzato tutti i trial di prevenzione con ASA della durata di almeno 1 anno in pazienti con anamnesi negativa per patologie cardiovascolari, è emersa una riduzione del 28% degli infarti miocardici fatali e non, senza variazioni della mortalità per tutte le cause. I pazienti trattati con ASA hanno evidenziato un aumento dell’incidenza di sanguinamenti gastrointestinali e di ictus emorragici (Ann. Intern. Med., 2002).

Queste indicazioni sono state confermate da un’altra meta-analisi che ha considerato 6 studi clinici relativi all’impiego di ASA in prevenzione primaria in uomini e donne (sesso-specifici). Tre studi avevano arruolato pazienti con rischio cardiovascolare moderato o elevato; due studi non erano placebo-controllati e non erano in doppio cieco. La dose di ASA variava da 75 a 500 mg/die oppure da 100 mg a 325 mg a giorni alterni con un follow up medio di 6,4 anni. I risultati hanno evidenziato una riduzione di eventi cardiovascolari (morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus non fatale) del 14% e del 12% rispettivamente negli uomini e nelle donne e una riduzione del 32% di infarto miocardico negli uomini, ma non nelle donne; l’incidenza di mortalità cardiovascolare o di mortalità per tutte le cause negli uomini e nelle donne è risultata sovrapponibile con o senza ASA. Nei pazienti di sesso maschile, è stato osservato un incremento non statisticamente significativo del rischio di ictus (dovuto ad aumento del 69% del rischio di ictus emorragico). Nelle donne invece il rischio di ictus è diminuito del 17% soprattutto per la riduzione (-24%) del rischio di ictus ischemico. Il rischio di sanguinamento è aumentato del 68% e del 72% rispettivamente negli uomini e nelle donne (Berger et al., 2006).

Attraverso l’analisi dei dati sperimentali ottenuti da vari studi condotti per valutare l’efficacia di ASA a basse dosi in prevenzione primaria, la Task Force dei servizi di prevenzione americana (USPSTF) ha osservato – e modificato di conseguenza le proprie linee guida - che i pazienti tra 50 e 69 anni di età con un rischio di malattia cardiovascolare =/> 10% a 10 anni che non sono a rischio aumentato di sanguinamento, potrebbero trarre beneficio dal trattamento con ASA a basse dosi, assumendo il farmaco per almeno 10 anni. L’assunzione giornaliera per un tempo prolungato di ASA infatti si associa alla diminuzione del rischio di infarto miocardico non fatale e ictus. I benefici clinici ottenuti con l’assunzione prolungata di ASA a basso dosaggio (il dosaggio prescritto dall’USPSTF è pari a 81 mg/die, dose maggiormente prescritta negli Stati Uniti) secondo la USPSTF superano i rischi (aumento del rischio emorragico) nella fascia di età 50-59 anni, mentre per i pazienti tra 60 e 69 anni, il rapporto benefici-rischi deve essere valutato caso per caso (Bibbins-Domingo, 2016; Dehmer et al., 2016).

A conclusioni simili è arrivata anche la Società Europea di Cardiologia (ESC, European Society of cardiology - Working Group Thrombosis) che ha affermato come l’acido acetilsalicilico debba essere dato in prevenzione primaria se il rischio a 10 anni di eventi cardiovascolari maggiori (Morte, infarto miocardico, ictus) è superiore al 20% a meno che non vi siano controindicazioni all’uso del farmaco. Se il rischio a 10 anni è compreso fra il 10 e il 20% la somministrazione di acido acetilsalicilico dovrà essere valutata caso per caso in a base anche alla familiarità per tumore gastrointestinale (in particolare tumore del colon) e tenendo presente il rischio di sanguinamento. Se invece il rischio a 10 anni è inferiore al 10%, l’acido acetilsalicilico non è raccomandato in prevenzione primaria (Halvorsen et al., 2014; Società Italiana per la Prevenzione Cardiovascolare – SIPREC, 2017).

Ulteriori 4 studi clinici sono stati messi a punto per definire il ruolo di ASA in prevenzione primaria cardiovascolare: ACCEPT-D, ASCEND, ARRIVE, ASPREE.
Lo studio clinico ACCEPT-D (Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention trial in Diabetes) ha come obiettivo la valutazione dei benefici dell’aspirina a basso dosaggio somministrata a pazienti diabetici in terapia con simvastatina. L’esito clinico primario composito comprende: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e ricovero per cause cardiovascolari (sindrome coronarica acuta, attacco ischemico transitorio, arteropatia periferica).
Lo studio ASCEND (A Study of cardiovascular Events in Diabetes) confronta, in pazienti con diabete (età media: 63 anni), la somministrazione di ASA (100 mg) rispetto a placebo e/o acidi grassi polinsaturi omega-3 nel ridurre il numero di eventi cardiovascolari maggiori e valuta l’incidenza di effetti collaterali, in particolari di natura emorragica. L’esito clinico primario composito è formato da morte cardiovascolare con l’esclusione di ictus emorragico, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, attacco ischemico transitorio. Lo studio ha evidenziato una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori a fronte però di un aumento significativo di emorragie maggiori (di fatto l’acido acetilsalicilico è risultato prevenire 6 eventi vascolari e indurre 3 eventi di emorragia maggiore per 5000 persone trattate-anno in pazienti con un rischio stimato a 5 anni < 5%; prevenire 11 eventi vascolari e indurre 10 eventi di emorragia maggiore per 5000 persone-anno in pazienti con rischio stimato =/> 10%) (ASCEND Study Collaborative Group, 2018).
Lo studio ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) si prefigge come obiettivo la valutazione dell’efficacia e della tollerabilità della somministrazione di acido acetilsalicilico (100 mg) in prevenzione primaria in pazienti che assumono gastroprotettori con un rischio cardiovascolare stimato > 15% a 10 anni. L’esito clinico primario è rappresentato da morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus non fatali. Dai risultati dello studio non sono emersi vantaggi connessi con l’uso di ASA in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari considerati. E’ anche vero però che il rischio CV osservato (< 9%) è risultato inferiore a quello atteso a 10 anni, configurando di fatto i pazienti dello studio come pazienti a basso rischio. Anche in questo studio la somministrazione di ASA è stata associata ad un aumento del rischio emorragico (Gaziano et al., 2018).
Lo studio ASPREE (Aspirin in Reducing Events in the Elderly) è rivolto a valutare i benefici dell’acido acetilsalicilico in pazienti anziani sani (età > 65 anni) in termini di infarto miocardico, ictus, demenza e alcuni tipi di tumore. L’esito clinico primario è composto da morte per tutte le cause, demenza e disabilità fisica persistente; l’esito clinico secondario è composto da eventi cardiovascolari e cerebrovascolari fatali e non, ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco, tumore fatale e non fatale, eventi emorragici maggiori, depressione (Società Italiana per la Prevenzione Cardiovascolare – SIPREC, 2017). I risultati dello studio non hanno evidenziato per ASA un beneficio clinico rispetto al placebo: il farmaco non ha infatti ridotto il rischio di cardiopatia coronarica, di infarto miocardico non fatale, di ictus (fatale o non fatale) e di ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Anzi è risultato associato ad un aumento relativo del rischio di emorragia maggiore (+38%) e del rischio di mortalità per tutte le cause (+14%). Nessuna differenza rispetto al placebo è stata osservata anche per l’esito clinico primario. Per quanto riguarda la mortalità, inoltre, il cancro è risultata la causa principale (mortalità associata a tumore: 3,1% vs 2,3% rispettivamente con ASA e con placebo), tendenza è emersa anche nello studio ASCEND (McNeil et al., 2018).
Dagli esiti dello studio ASPREE, in particolare, e da quelli degli studi ASCEND e ARRIVE, i ricercatori confermano la necessità di valutare l’uso di ASA in prevenzione primaria individualmente, sulla base dell’età e dei fattori di rischio (le evidenze scientifiche non giustificano la somministrazione di ASA a qualsiasi paziente).

Per quanto riguarda l’uso di acido acetilsalicilico in prevenzione primaria in pazienti con diabete di tipo 2 senza malattie cardiovascolari, uno studio condotto in Giappone (JAPD2, Japanese Primary Prevention of Aterosclerosis with Aspirin for Diabetes 2) ha evidenziato l’assenza di benefici clinici con l’uso regolare del farmaco. I pazienti arruolati (2539 pazienti) sono stati randomizzati a ricevere ASA a basso dosaggio (81 o 100 mg/die) e seguiti per una mediana di 10,3 anni. A termine dello studio, l’assunzione regolare di ASA non è stato associato ad un cambiamento significativo del rischio cardiovascolare (morte improvvisa, malattia coronarica fatale e non fatale, ictus fatale o non fatale, malattia vascolare periferica) e di esiti clinici secondari, rappresentati dalla combinazione di eventi coronarici, cerebrovascolari e vascolari fra il gruppo in terapia con ASA e il gruppo di controllo che non assumeva il farmaco. Il gruppo in terapia con ASA ha evidenziato un’incidenza più alta di sanguinamenti gastrointestinali (2% vs 0,9%, p=0,03) (Saito et al., 2017).

In pazienti sottoposti a ecocardiografia da stress per una coronaropatia nota o sospetta, la terapia con ASA è stata associata ad una riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause (rischio relativo dello 0,67) (JAMA, 2001).

In caso di by-pass coronarico con innesto venoso, la somministrazione ASA (324 mg) entro un’ora dall’impianto di by-pass e proseguita quotidianamente, ha ridotto la percentuale di occlusione sia a breve termine (a 7 giorni dall’intervento) sia a lungo termine (a 12 mesi) (Gavaghan et al., 1991). La somministrazione di dosi maggiori (650 mg/die) entro 48 ore dalla vascolarizzazione ha ridotto la mortalità dei pazienti (1,3% vs 4%, rispettivamente con e senza ASA), l’incidenza di infarto miocardico (2,8% vs 5,4%), di ictus (1,3% vs 2,6%) e di insufficienza renale (0,9% vs 3,4%). Alla dose utilizzato non è stato osservato un aumento significativo del rischio di emorragie gastriche o gastriti (Mangano, 2002). L’efficacia terapeutica di ASA in monoterapia o in associazione a dipiridamolo è risultata sovrapponibile a quella con anticoagulanti orali (Med. Letter, 1989).

La somministrazione di ASA è risultata efficace nel ridurre il rischio di infarto miocardico in pazienti affetti da angina, soprattutto se di tipo instabile.

Nel trattamento dell’angina instabile in fase acuta, l’ASA da solo o associato a eparina ha indotto una minore frequenta di infarto del miocardio rispetto a placebo (3 vs 1,6 vs 12%) e di morte (nessuno vs 1,7%) (Theroux et al., 1998). A 90 giorni la riduzione dell’incidenza cumulativa di infarto e morte è stata pari al 61% nel gruppo di pazienti trattati con ASA (75 mg/die) rispetto a quello in terapia con placebo o con solo eparina endovena per cinque giorni (RISC Group, 1990).
In caso di angina stabile cronica, la somministrazione di ASA a basse dosi è stata associata a minor rischio di infarto miocardico primario, ma ad una percentuale più alta di ictus (Ridker et al., 1991).

L’aggiunta di ASA (75 mg/die) in pazienti in terapia con beta bloccanti per il trattamento dell’angina stabile ha determinato una diminuzione degli infarti non fatali (47/125 vs 78/125, rispettivamente con ASA più sotalolo e placebo più sotalolo) e delle morti improvvise (19 vs 31, ASA e placebo) (SAPAT Group, 1992). L’incidenza di infarti fatali è risultata sovrapponibile nei due gruppi di pazienti (15 in ogni gruppo), probabilmente perché la causa scatenante era stata la rottura di una placca, condizione in cui l’aggregazione piastrinica svolge un ruolo marginale. Inoltre la riduzione dell’incidenza di morte per ogni causa è risultata di poco inferiore con ASA (dato non statisticamente significativo) (82 vs 106).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica trattati con un ACE-inibitore la somministrazione di ASA a dosaggi elevati (≥ 325 mg/die) è stata associata ad un aumento della mortalità rispetto a quelli a cui l’ASA era stato somministrato a dosi inferiori (≤ 160 mg/die). L’incidenza della mortalità è risultati pari a 36% vs 33% vs 55% rispettivamente  con ACE-inibitore in monoterapia, con ACE-inibitore più ASA a basso dosaggio e con ACE-inibitore più ASA a dosaggio elevato (Guazzi et al., 2003).

L’ASA è stato confrontato con clopidrogel nella profilassi degli eventi cardio e cerebrovascolari (Studio Caprie). Dai dati raccolti, il clopidrogel ha mostrato una superiorità terapeutica rispetto all’ASA: il primo infatti ha diminuito il rischio di eventi ischemici di un ulteriore 8,7% rispetto alla riduzione media ottenuta con ASA, pari al 27% (24 vs 19 eventi vascolari evitati ogni mille pazienti trattati). I due farmaci inoltre hanno mostrato un profilo di tollerabilità sovrapponibile, migliore rispetto a quello di ticlopidina, il cui impiego è stato associato a depressione midollare.

Ictus e TIA (attacchi ischemici transitori)
L’ASA è risultato efficace nel ridurre l’incidenza di recidiva degli eventi ictus e mortalità, in caso di pazienti di entrambi i sessi, affetti da attacchi ischemici transitori (TIA) o eventi cerebrali minori (Antiplatelet Trialist Collaboration, 1994). La riduzione del rischio cumulativo di ictus e morte è risultata pari al 18%, in caso di profilassi con ASA a basso dosaggio (75 mg/die) (SALT Coll. Group, 1991).

In caso di ictus cerebrale acuto, la somministrazione di ASA (300 mg/die) entro le 48 ore dalla comparsa dei sintomi e protratta per 2-4 settimane ha determinato una lieve diminuzione della mortalità globale, del numero di pazienti con handicap permanenti e degli episodi di recidiva (14 casi in meno di morte più pazienti inabili ogni 1000 abitanti) (CAST Coll. Group, 1997). Dopo la quarta settimana il dosaggio di ASA può essere diminuito a 75 mg/die, dose efficace nel trattamento di profilassi secondaria, per ridurre il rischio di emorragie.

L’aggiunta di eparina a basse dosi (5000 UI s.c. 2/die) sembrerebbe migliorare, sebbene di poco, rispetto al solo ASA, la percentuale di morte e di recidive di ictus a breve termine. L’impiego di eparina a dosaggio più alto non migliora i risultati clinici, ma peggiora la tollerabilità dello schema terapeutico (incremento della percentuale di sanguinamenti) (IST Coll. Group, 1997).

L’aspirina sembra in grado di ridurre l’incidenza di ictus postoperatorio (Manson et al., 1991).

L’associazione ASA più dipiridamolo è risultata più efficace rispetto ai singoli trattamenti nella prevenzione secondaria dello ictus. Entrambi i farmaci sono antiaggreganti piastrinici, ma agiscono con meccanismi diversi (inibitore della cicloossigenasi la prima, inibitore della fosfodiesterasi piastrinica il secondo).

La riduzione del rischio di ictus (fatale e non fatale), confrontata con placebo), è stata pari a 37 vs 16,3 vs 18,1%, rispettivamente con ASA più dipiridamolo, dipiridamolo e ASA in monoterapia (studio ESPS-2). L’aggiunta di ASA a dipiridamolo sortisce un effetto terapeutico di profilassi additivo, rispetto all’impiego dei due farmaci da soli (rischio relativo di ictus per l’associazione terapeutica vs dipiridamolo: 24,7%; per l’associazione terapeutica vs ASA: 23,1%) (Diener et al., 1996).

Le differenze relative alla riduzione del rischio di morte e ictus ottenute con i tre protocolli terapeutici e confrontate fra di loro, pur avvicinandosi, non hanno raggiunto significatività statistica (riduzione calcolata vs placebo: 24% con ASA più dipiridamolo, 13% con ASA, 15% con dipiridamolo). Analoghi risultati sono emersi considerando come endpoint la riduzione del rischio di morte per ogni causa e lo ictus fatale; la riduzione di tale rischio rispetto a placebo è stata pari all’8,5% per l’associazione terapeutica, al 7,3% e al 10,9% per dipiridamolo e ASA.

Considerando come endpoint secondario la prevenzione verso TIA ed eventi vascolari quali TVP, embolia polmonare, occlusione di arterie periferiche o vene della retina, la combinazione di ASA e dipiridamolo è risultata più efficace rispetto ai due singoli trattamenti (riduzione del rischio relativo di TIA rispetto a placebo: 35,9% con ASA più dipiridamolo; 20,1% con dipiridamolo; 24% con ASA; riduzione del rischio relativo di altri eventi vascolari rispetto a placebo: 61,7% con ASA più dipiridamolo; 36,7% con dipiridamolo; 31,6% con ASA) (J. Neurol. Sci., 1997).

Considerando la tollerabilità degli schemi terapeutici, ASA più dipiridamolo, dipiridamolo e ASA, l’incidenza di effetti collaterali è stata sovrapponibile (64,0 vs 62,5 vs 60,0 vs 56,6%, ASA più dipiridamolo, dipiridamolo, ASA, placebo).

Un’analisi dei dati ottenuti da tutti gli studi clinici randomizzati (12 studi clinici per un totale di 15778 pazienti) di prevenzione secondaria dell’ASA ha evidenziato che nelle prime sei settimane di assunzione, in seguito a ictus o TIA, l’ASA riduce il rischio di ictus ricorrente del 60% e il rischio di ictus fatale o disabilitante del 70%. In particolare l’effetto di prevenzione secondaria è dovuto alla riduzione della gravità ed è maggiore nei pazienti con TIA o ictus minore. Dopo 12 settimane, invece, non emergono benefici dall’assunzione di ASA, ma risulta più efficace l’associazione acido acetilsalicilico più dipiridamolo. Lo studio suggerisce, quindi, che l’azione dell’ASA è importante per ridurre il rischio di recidiva a breve termine (Rothwell et al., 2016).

L’ASA è stato utilizzato anche in caso di prevenzione di complicanze cerebrovascolari in pazienti affetti da fibrillazione atriale. In questa classe di pazienti infatti tale rischio è circa 5 volte più elevato rispetto a pazienti con analoghe caratteristiche ma non fibrillanti e aumenta a 18 volte se è presente anche una cardiopatia reumatica. Sebbene, l’ASA abbia evidenziato benefici clinici, la terapia elettiva rimane l’impiego degli anticoagulanti orali, per i quali è stata chiaramente dimostrata la capacità di ridurre il rischio di complicanze cerebrovascolari. Le ultime linee guida della Società europea di Cardiologia (Linee Guida ESC 2016) infatti confermano la terapia anticoagulante orale come trattamento di scelta per ridurre il rischio di ictus tromboembolico nei pazienti con fibrillazione atriale, ridimensionando il ruolo dell’acido acetilsalicilico. La terapia con farmaci anticoagulanti vitamina K dipendenti, fra cui il più noto è warfarin, è risultata ridurre il rischio di ictus di due terzi e la mortalità di un quarto rispetto a nessun trattamento o ad acido acetilsalicilico. Inoltre il rischio emorragico da acido acetilsalicilico è risultato sovrapponibile a quello associato agli anticoagulanti orali sia vitamina K dipendenti sia non vitamina K dipendenti (NOAC, New Oral Anticoagulants). Nei pazienti a rischio di ictus per fibrillazione atriale senza altra indicazione per terapia antipiastrinica, la terapia antiaggregante piastrinica non è raccomandata (Kirchhof et al., 2016).

Le linee guida ESC 2016 raccomandano la terapia antiaggregante piastrinica per un tempo variabile nel paziente con sindrome coronarica acuta con o senza stent a rischio di ictus per fibrillazione atriale per la profilassi di eventi ischemici coronarici o cerebrali. In particolare, le linee guida raccomandano acido acetilsalicilico e clopidogrel in associazione alla terapia anticoagulante orale dopo intervento di stent nel paziente con malattia coronarica stabile per un mese; acido acetilsalicilico, clopidogrel e anticoagulante orale per 1-6 mesi nel paziente con sindrome coronarica acuta e impianto di stent; acido acetilsalicilico o clopidogrel più anticoagulante orale (doppia terapia) fino a 12 mesi nel paziente con sindrome coronarica acuta senza impianto di stent (Kirchhof et al., 2016).

Secondo le linee guida italiane per la prevenzione e la cura dell’ictus cerebrale, in prevenzione primaria l’acido acetilsalicilico è indicato nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare a rischio moderato di ictus che non vogliono o non possono assumere terapia anticoagulante. Per questi pazienti le terapie indicate prevedono acido acetilsalicilico (100 mg) più clopidogrel (75 mg) oppure, ma meno efficace, acido acetilsalicilico (325 mg) in monoterapia. Sempre in prevenzione primaria, l’ASA (100 mg) è indicato nei pazienti diabetici (il diabete rappresenta fattore di rischio per emorragia cerebrale) solo se presentano un elevato rischio cardiovascolare.
Nel trattamento dell’ictus ischemico acuto l’ASA (160 o 300 mg/die) è raccomandato in tutti i pazienti ad esclusione di quelli candidati a trombolisi (in cui l’ASA può essere somministrato dopo 24 ore) oppure a terapia anticoagulante. L’aggiunta precoce di ASA (entro 90 minuti) alla trombolisi endovenosa nel trattamento dell’ictus ischemico acuto non è associata a benefici clinici (l’aspirina è risultata aumentare il deterioramento neurologico precoce per emorragia intracranica sintomatica in assenza di effetti antitrombotici compensatori) (Zinkstok et al., 2014).

In prevenzione secondaria, nei pazienti con ictus dovuto a patologia aterotrombotica che assumevano acido acetilsalicilico, le linee guida italiane indicano come opzione in sostituzione di ASA, il clopidogrel (75 mg/die) oppure il dipiridamolo a lento rilascio (400 mg/die) più ASA (=/> 50 mg/die). Nei pazienti con TIA e ictus ischemico non cardioembolico, è raccomandato il trattamento con acido acetilsalicilico (100-325 mg/die) rispetto a nessun trattamento oppure il trattamento con dipiridamolo a lento rilascio (400 mg/die) più ASA (50 mg/die). Nei pazienti con TIA o ictus minore dovuto a patologia aterotrombotica ad alto rischio di recidiva è indicata la doppia antiaggregazione con acido acetilsalicilico (100 mg) e clopidogrel (75 mg) per 1-3 mesi (non è raccomandato un trattamento più lungo per il rischio di eventi emorragici). Nei pazienti con ictus o TIA e protesi valvolare meccanica, indipendentemente dalla presenza di fibrillazione atriale, è indicata l’associazione di acido acetilsalicilico (=/< 100 mg/die) alla terapia anticoagulante con anticoagulanti orali vitamina K dipendenti. Nei pazienti con ictus ischemico o TIA dovuti a fibrillazione atriale non valvolare, l’acido acetilsalicilico e gli altri antiaggreganti piastrinici non sono indicati come prima scelta né in monoterapia né in associazione (i farmaci di prima scelta sono rappresentati dai nuovi anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti) (Stroke Prevention and Educational Awareness Diffusion – SPREAD, 2016).

Angioplastica
Nei confronti delle procedure di rivascolarizzazione, l’ASA ha quasi dimezzato il rischio di occlusione (riduzione del 48%) (Antiplatelet Trialists Coll., 1994). In particolare, dopo l’impianto di Stent, è risultata ottimale la sinergia tra ticlopidina (250 mg 2/die) e ASA (300 mg/die) (Rupprech et al., 1998). L’associazione ASA-clopidogrel ha ridotto l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti trattati per un anno dopo PCI (interventi percutanei coronarici) a fronte di un aumento del rischio di sanguinamento maggiore (CREDO Study, 2002; PCI-CURE Study, 2001; CURE Study, 2003). Il pretrattamento con clopidogrel e ASA comporta una riduzione di eventi cardiovascolari nei primi 30 giorni successivi alla PCI (CREDO Study, 2002; PCI-CURE Study, 200).

In caso di angioplastica la terapia con ASA deve essere iniziata il giorno precedente l’intervento. Un’ora prima della procedura si somministra ancora il farmaco a dosaggio medio-basso (160-325 mg). L’assunzione dell’aspirina va proseguita quotidianamente (Rutsch et al., 1998).

Claudicatio intermittente
La claudicatio intermittente è il sintomo più comune dell’arteriopatia ostruttiva periferica. I pazienti sintomatici non trattati hanno una prognosi infausta: il 30% muore entro 5 anni per coronaropatia (50% dei decessi), ictus (15% dei decessi) o malattia arteriosa addominale (aneurisma o insufficienza renale per stenosi dell’arteria renale, 10%).

La somministrazione di ASA in monoterapia (75-325 mg/die) ha ridotto del 25% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto miocardico, ictus o morte vascolare). In associazione a terapia con antiaggreganti o dipiridamolo l’ASA è risultato efficace nel ridurre il numero di episodi occlusivi e la necessità di bypass (Antiplatelet Trialists Coll., 1994).

Nello studio CAPRIE, la somministrazione di ASA (325 mg/die) in pazienti con vasculopatia aterosclerotica manifesta (ictus ischemico, infarto miocardico recente, arteriopatia periferica sintomatica) è stata associata ad un’incidenza di eventi ischemici del 4,86% (con clopidogrel, l’incidenza è risultata inferiore, pari al 3,71%) (Lancet, 1996). Associando ASA e clopidogrel, la riduzione del rischio cardiovascolare è stata maggiore rispetto ai due singoli farmaci, a fronte però di un maggior rischio di emorragie maggiori (The CURE Investigators, 2001).

Impiego in gravidanza
L’ASA è stato utilizzato anche in gravidanza nel trattamento dell’aborto ricorrente e del ritardo della crescita fetale. In caso di aborto ricorrente, infatti, sembra che rivesta un significato causale l’alterato equilibrio fra trombossano A2 e prostaciclina: il primo tende ad aumentare durante le prime settimane di gestazione, la seconda a diminuire nelle fasi successive. In ogni caso si registra un aumentato rapporto TXA2/prostaciclina. La somministrazione di ASA a basse dosi riducendo la sintesi di trombossano, riporta il rapporto TXA2/prostaciclina verso un valore corretto.

In caso di crescita fetale ritardata, l’ASA, somministrato a basse dosi (60 mg/die) a partire dal 4° mese di gestazione, è risultato efficace nel ridurre la frequenza di pre-eclampsia (12-25% delle pazienti) e nel ritardarne la comparsa nelle pazienti a rischio elevato; nel ridurre il ritardo di crescita intrauterina (20% delle pazienti) e la mortalità fetale; nel prolungare la gravidanza (circa 6 giorni); nel ridurre l’incidenza di proteinuria. L’ASA è risultato efficace anche nel migliorare l’indice di sopravvivenza perinatale (mortalità perinatale: 5% vs 10%, ASA e placebo).

L’efficacia terapeutica del farmaco è risultata più significativa in pazienti a elevato rischio: pazienti a rischio di sviluppare precocemente uno stato di pre-eclampsia (entro le 32 settimane di gestazione); pazienti con precedente aborto per insufficienza placentare, verificatosi nel primo trimestre di gravidanza; pazienti con anamnesi positiva per almeno due precedenti gravidanze complicate (aumento ponderale del bambino in pazienti con un solo episodio negativo: 156 g; con più episodi negativi: 346 g); sensibilità al test dell’angiotensina II (Pharmacol. Ther., 1997).

In particolare in caso di pre-eclampsia, la riduzione di rischio associata all’impiego di ASA può essere stimata pari a circa 1 donna ogni 100 trattate, e 1 ogni 50-60 se si considerano gli studi con criteri di ingresso più restrittivi.

In uno studio che ha valutato la somministrazione di ASA in donne ad elevato rischio di ipertensione è emerso come il farmaco sia efficace solo se somministrato 8 ore dopo il risveglio o prima di coricarsi e solo se la terapia inizia peima della 16ma settimana di gravidanza. Lo studio ha arruolato donne  con fattori di rischio per ipertensione quali obesità, storia familiare o personale di ipertensione gestazionale o pre-eclampsia, o storia di aborto. L’ASA è stato somministrata alla dose di 100 mg al risveglio mattutino, dopo 8 ore e alla sera prima di andare a dormire, iniziando a 12 e 16 settimane di gestazione. La riduzione di pressione è stata osservata nelle pazienti trattate con ASA dopo 8 ore dal risveglio o alla sera (riduzioni medie di pressione sistolica/diastolica al parto: 12,6/8,5 mmhg nelle 24 ore). La somministrazione serale di ASA è stata associata, rispetto al placebo, ad una riduzione dell’incidenza di pre-eclampsia (1,7% vs 14,3%), di ipertensione gestazionale (6,8% vs 30,4%), di ritardo di crescita intrauterina (3,4% vs 16,1%) ed di parto pretermine (0% vs 17,9%) (AHA 56th Annual High Blood Pressure Res. Conf., 2002).

Il rischio di complicanze materne e fetali diminuisce significativamente, nelle pazienti predisposte a manifestare pre-eclampsia ricorrente, se l’ASA viene associato a dipiridamolo. L’associazione terapeutica è stata però correlata a gravi problemi emorragici postpartum materni (Pharmacol. Ther., 1997).

L’impiego dell’ASA nella settimana che precede il parto ha determinato un aumento dell’incidenza di emorragie gravi nella madre e nel bambino (Pharmacol. Ther., 1997).

Nel trattamento dell’ipertensione in gravidanza, l’ASA può essere considerato una valida alternativa terapeutica rispetto all’alfa-metildopa e ai calcio antagonisti (Informazione sui Farmaci, 1997).

Emicrania
L’ASA determina miglioramento della sintomatologia dolorosa in caso di attacco acuto di emicrania; sembra efficace anche in caso di trattamento preventivo. Infatti, le anomalie relative all’aggregazione e alla secrezione delle piastrine (tendenza delle piastrine ad aggregarsi) che risultano caratterizzare l’attacco acuto di emicrania sono state riscontrate anche durante le fasi intercritiche.

L’acido acetilsalicilico (1000 mg) è risultato più efficace del placebo ed efficace quanto sumatriptan (50 e 100 mg) nel trattamento dell’emicrania in pazienti adulti. Rispetto alla scomparsa di dolore (pain-free) a due ore dall’assunzione del farmaco, l’ASA è risultato sovrapponibile a sumatriptan 50 mg, ma non a sumatriptan 100 mg, che si è dimostrato più efficace. Rispetto invece alla sollievo del mal di testa, l’ASA è risultato equivalente ad entrambi i dosaggi di sumatriptan. per quanto riguarda la tollerabilità dei due farmaci, ASA e sumatriptan, il primo è stato associato a minori effetti collaterali del secondo (Kirthi et al., 2010 e 2013).

In associazione con paracetamolo e caffeina, l’acido acetilsalicilico è risultato efficace nella risoluzione della sintomatologia dolorosa in pazienti con emicrania moderata, non associata a vomito, e nell’emicrania associata al ciclo mestruale (Diener et al., 2005; Goldstein et al., 2005; Blumenthal, Diamond, 2006; Wenzel, 2006; Derosier, kori, 2006; Anneken et al., 2010; Silberstein et al., 1999).

In ambito pediatrico, l’ASA può essere somministrato alla dose di 5-15 mg/kg nei pazienti di età superiore a 12 anni per il rischio di comparsa di sindrome di Reye. Gli effetti collaterali riferiti comprendono nausea (2,4%) e vomito (2,4%). L’uso eccessivo di ASA durante l’età evolutiva può associarsi a cronicizzazione della cefalea.

Le linee guida della Società italiana per lo studio delle cefalee (SISC) raccomandano l’acido acetilsalicilico nelle terapie di prima scelta nel trattamento dell’emicrania (1 g) di intensità lieve o moderata e della cefalea di tipo tensivo (500-1000 mg dipendentemente dai sintomi) nel paziente adulto. L’acido acetilsalicilico è consigliato nei pazienti con problematiche  di natura cardiovascolare o cerebrovascolare (Società italiana per lo studio delle cefalee, 2011). Nel trattamento dell’emicrania, l’acido acetilsalicilico è risultato efficace anche nel trattamento della sintomatologia correlata: nausea, fotofobia e intolleranza al rumore.

L’uso di analgesici, inclusi i FANS, se eccessivo (=/> 15 giorni/mese da almeno 3 mesi) può provocare la cronicizzazione dell’emicrania o della cefalea.

Dolore acuto postoperatorio
Nel trattamento del dolore acuto postoperatorio in pazienti adulti, l’acido acetilsalicilico è risultato efficace quando somministrato a dosi di 900/1000 mg. Negli studi clinici considerati (68 trial) l’efficacia terapeutica è stata valutata come capacità del farmaco di ridurre l’intensità del dolore almeno del 50% per 4-6 ore. Gli effetti analgesici maggiori sono stati osservati alle dosi più alte. Dopo dodici ore, comunque, l’azione antalgica dell’acido acetilsalicilico non era più presente (nessuna differenza con il placebo). Inoltre, mentre alle dosi di 600/650 mg la tollerabilità dell’acido acetilsalicilico è risultata simile a quella del placebo, alle dosi più alte, 900/1000 mg, l’incidenza di effetti collaterali è risultata maggiore nel gruppo trattato con il farmaco. Gli effetti collaterali riportati con maggior frequenza sono stati: vertigini, sonnolenza, irritazione gastrica, nausea e vomito (Derry, Moore, 2012).

Oncologia
L’ASA sembra esplicare una funzione chemiopreventiva dose-dipendente in caso di carcinoma del colon-retto (riduzione rischio di neoplasia di circa un terzo in caso di assunzione continuata del farmaco per almeno 4 anni). Il farmaco è risultato diminuire in modo significativo l’incidenza di adenomi colonrettali sia nei pazienti con anamnesi positiva per il cancro del colon-retto sia con storia recente di adenomi confermati istologicamente (NEJM, 2003). Nei pazienti con storia di tumore del colon-retto trattati con ASA (325 mg/die), l’incidenza di adenomi è stata pari al 17% vs 27% nel gruppo placebo e il tempo di rilevazione del primo adenoma è risultato più lungo (Sandler et al., 2003). Nei pazienti con storia recente di adenoma del colon-retto, l’acido acetilsalicilico ha diminuito il rischio di ricorrenza dell’adenoma alla dose di 81 mg/die (38% vs 47% rispettivamente con ASA e placebo) ma non a quella standard di 325 mg/die (45% vs 47%, rispettivamente con ASA e placebo) (Baron et al., 2003).

In caso di tumore esofageo, la somministrazione frequente di ASA o FANS sembrerebbe ridurre il rischio di sviluppare il tumore sia nella forma di adenocarcinoma sia a cellule squamose (Sadeghi et al., 2008; Corley et al., 2003). In uno studio clinico osservazionale, che ha preso in considerazione i dati relativi ad un campione di circa 149mila pazienti, seguiti per un periodo mediano di 12,4 anni, un qualsiasi uso di ASA è stato associato ad una riduzione statisticamente significativa del rischio di adenocarcinoma gastrico non cardiaco (p=0,001), ma non di adenocarcinoma esofageo e adenocarcinoma cardioesofageo (lo studio non ha preso in considerazione il tumore a cellule squamose). L’effetto più marcato sul rischio di tumore è stato osservato per un consumo di ASA minore di una volta al giorno, ma maggiore di una volta alla settimana (Patel et al., 2015).

In caso di tumore alla prostata, l’assunzione regolare di acido acetilsalicilico sembrerebbe ridurre il rischio di morte associato alla malattia. Questo il risultato di un’analisi che ha preso in considerazione i dati relativi a 22071 medici (maschi) che avevano partecipato ad un ampio studio osservazionale, il Physician’s Health Study. I medici, nessuno dei quali aveva avuto diagnosi di tumore alla prostata all’inizio dello studio, sono stati seguiti per 27 anni (1982-2009). L’incidenza di tumore alla prostata è stata pari al 14,5% (3193 casi di tumore), di questi il 12,6% (403 casi) ha sviluppato metastasi o è morta per il tumore. L’assunzione regolare di aspirina (più di tre volte alla settimana) dopo la diagnosi di tumore alla prostata è stata associata ad un minor rischio  di morte (-24%) per il tumore rispetto a chi aveva usato il farmaco meno frequentemente o a chi non lo aveva assunto del tutto. L’acido acetilsalicilico non è risultato avere un effetto “protettivo” prima della diagnosi di tumore alla prostata e non ha influenzato l’incidenza totale di cancro alla prostata, l’incidenza di forme tumorali di alto grado o di tumori in stadio avanzato. Il limite principale di questo studio è dato dall’assenza di informazioni sulla dose di acido acetilsalicilico assunta dai partecipanti. Infatti dopo i primi 5 anni, in cui i pazienti avevano assunto 325 mg di acido acetilsalicilico a giorni alterni, i pazienti sono stati lasciati liberi di decidere se continuare l’assunzione del farmaco e a quale dosaggio (Allard et al., 2016).

Le evidenze scientifiche sui benefici clinici dell’acido acetilsalicilico osservati in oncologia hanno trovato ulteriore conferma in uno studio di ampie dimensioni che ha preso in considerazione più di 130mila pazienti seguiti per 32 anni. Dal campione sono stati esclusi pazienti che avevano avuto un tumore, malattie cardiache o ictus. L’uso regolare di basse dosi di ASA è stato associato ad una riduzione della mortalità generale del 7% nelle donne e dell’11% negli uomini  e della mortalità specifica per tumori, rispettivamente del 7% e del 15%. In particolare per il tumore del colon, la riduzione della mortalità associata ad ASA è stata del 31% nelle donne e del 30% negli uomini; per il tumore al seno, la mortalità è risultata inferiore del 7%; per il tumore della prostata, la mortalità è risultata più bassa del 23%. I benefici dell’acido acetilsalicilico sulla mortalità da tumore appaiono evidenti con un uso regolare del farmaco almeno di 6 anni (Cao et al., 2017).

Altri impieghi terapeutici
L’ASA è risultato efficace nel trattamento della ossificazione eterotopica in caso di sostituzione dell’osso iliaco (Pagnani et al., 1991); per ridurre il rischio di tromboembolismo venoso in caso di chirurgia dell’anca o artroplastica (riduzione del rischio di embolia polmonare: 43%); in caso di trombosi venosa profonda (riduzione del rischio: 29%) (Lancet, 2000); in caso di trombosi venosa da transvolata oceanica (nei viaggi aerei di durata uguale o superiore a 6 ore, può essere uile assimere ASA 100 mg il giorno del viaggio e i 2-3 giorni successivi).

L’acido acetilsalicilico è risultato efficace nel trattamento dei pazienti con policitemia vera nella riduzione della mortalità cardiovascolare, dell’ictus e della trombosi venosa (riduzione del rischio pari al 50%) (studio ECLAP, European Collaboration of Low Dose of Aspirin in Polycythemia Vera) (Landolfi et al., 2004).

Tromboprofilassi in pazienti in terapia intensiva
Il tromboembolismo venoso è una complicanza comune nei pazienti ricoverati in terapia intensiva, il cui rischio può essere influenzato da diversi fattori quali ventilazione meccanica, uso di cateteri venosi centrali, sepsi, uso di alcuni farmaci (vasopressori, sedativi, paralizzanti), ricovero prolungato. L’acido acetilsalicilico è risultato efficace nel ridurre la formazione di trombi in pazienti sottoposti a ventilazione meccanica. Questa osservazione è emersa da uno studio retrospettivo che ha analizzato le cartelle cliniche di pazienti ricoverati in terapia intensiva, trattati con ventilazione meccanica per più di 72 ore e che erano stati sottoposti a ecografia venosa per sospetta diagnosi di trombosi venosa profonda (TVP). Nei pazienti considerati, la tromboprofilassi era stata attuata con eparina non frazionata a basso dosaggio nella maggior parte dei casi (82%) oppure con compressione pneumatica intermittente (18%). Il 30% dei pazienti trattati con eparina aveva ricevuto anche acido acetilsalicilico così come il 23% di quelli trattati con compressione intermittente. La trombosi venosa profonda è stata osservata nel 24,7% dei pazienti trattati con eparina e nel 28,6% di quelli trattati con compressione; il 57% degli eventi di TVP ha interessato gli arti superiori, mentre il 67,3% gli arti inferiori (prime due settimane di ricovero). L’analisi di regressione multivariata ha evidenziato che la probabilità di sviluppare una trombosi venosa profonda era inferiore del 60% per i pazienti trattati con acido acetilsalicilico rispetto a quelli non trattati con questo farmaco (OR: 0,39; IC al 95%: 0,16-0,94) (Gupta et al., 2015).

Steatosi epatica non alcolica
L’acido acetilsalicilico usato regolarmente (=/> 15 volte al mese) è risultato associato ad una minor prevalenza di steatosi apatica non alcolica, soprattutto negli uomini e negli anziani (età =/> 60 anni). Lo stesso studio ha evidenziato invece una maggior prevalenza della malattia in chi usava regolarmente ibuprofene. Lo studio ha utilizzato i dati di un sondaggio condotto negli Stati Uniti sulla salute e la nutrizione della popolazione (NHANES III-Third national Health and Nutrition Examination Survey: 1988-1994) (Shen et al., 2014). Negli USA la prevalenza della steatosi epatica non alcolica stimata è del 19%.
La steatosi epatica non alcolica (NAFLD, Nonalcholic fatty liver disease), anche nota come “fegato grasso”, è causata dall’accumulo di grasso nelle cellule del fegato, in quantità superiore al 5-10% del peso del fegato. E’ una malattia presente frequentemente nelle persone in sovrappeso o obese. In genere asintomatica, la steatosi epatica non alcolica costituisce il primo stadio di una serie di disfunzioni epatiche che vanno dalla steatoepatite non alcolica alla cirrosi: rappresenta la causa principale di insufficienza cronica del fegato. La terapia della steatosi epatica non alcolica è centrata sull’adozione di uno stile di vita salutare e nel trattamento di comorbidità quali obesità, iperlipidemia, resistenza all’insulina e diabete di tipo 2. Non ci sono farmaci efficaci per il trattamento della NAFLD.
I meccanismi proposti per spiegare la possibile efficacia dell’acido acetilsalicilico verso la steatosi epatica non alcolica prendono in considerazione (Shen et al., 2014): 1) l’attività antiossidante mediata da un aumento della sintesi di ossido nitrico e prostaciclina; 2) inibizione dell’infiammazione epatica mediata da un effetto inibitorio sulla ossido nitrico sintetasi inducibile e sulla produzione del TNF alfa (tumor necrosis factor alpha); 3) inibizione di processi profibrotici (riduzione dell’espressione del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF)-C) che possono causare infiammazione, steatosi e fibrosi; 4) riduzione della resistenza all’insulina conseguente all’inibizione dell’attivazione della proteina chinasi attivata da mitogeni PDGF indotta; 5) interazione con le lipossine, molecole coinvolte in processi infiammatori.