Acido Zoledronico

Aclasta e altri

Tossicità - Qual è la tossicità di Acido Zoledronico?

Sovradosaggio: non sono stati effettuati studi di sovradosaggio da acido zoledronico sull’uomo. In letteratura è riportata una segnalazione di somministrazione accidentale di 48 mg di acido zoledronico in singola dose che ha determinato ipertermia risoltasi in pochi giorni con un adeguato trattamento. È necessario monitorare attentamente la funzionalità dei reni ed eventuali squilibri della concentrazione di calcio, magnesio e fosfato a livello del sangue. In caso di ipocalcemia è fondamentale somministrare calcio per via orale e/o come infusione endovenosa (sotto forma di calcio gluconato) mentre invece in caso di ipomagnesiemia e ipofosfatemia bisogna procedere all’infusione di magnesio solfato e di fosfato di potassio/sodio (Dicato, 2012; Food and Drug Administration – FDA, 2015; Rini, Campbell, 2009).

Tossicità acuta: i sintomi principali sono insufficienza renale, febbre, riduzione delle concentrazioni di calcio, magnesio e fosfato plasmatici. Nel ratto la dose massima non letale per singola somministrazione endovenosa è 0,6 mg/Kg di peso corporeo mentre invece nel topo è 10 mg/kg.

Tossicità cronica: la somministrazione sottocutanea nel ratto e la somministrazione endovenosa nel cane di 0,02 mg/kg/die per 4 settimane è risultata tollerata. La somministrazione per 52 settimane di 0,001 mg/kg/die di acido zoledronico per via sottocutanea nel ratto e di 0,005 mg/kg/die per via endovenosa, ogni 2-3 giorni, nel cane è stata tollerata. Nell’animale la dose più alta a cui non è stato osservato alcun effetto avverso (NOAEL, No Adverse Event Levels) è di 1,6 mg/kg per dose singola. Studi con dosi multiple di acido zoledronico fino ad un mese (0,06-0,6 mg/kg/die) non hanno dimostrato conseguenze a livello renale a dosaggi equivalenti o superiori alla dose massima terapeutica nell’uomo. La somministrazione a lungo termine e ripetuta di quantità comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell’uomo ha prodotto effetti tossici a livello gastrointestinale, epatico, splenico, polmonare e nei siti di iniezione.

Mutagenicità e cancerogenicità: dagli studi effettuati sia in vitro che in vivo l’acido zoledronico non risulta essere né mutageno e né cancerogeno.

Tossicità riproduttiva: dosaggi di acido zoledronico =/> 0,2 mg/Kg nel ratto hanno provocato malformazioni fetali mentre invece nel coniglio sono stati esclusivamente registrati fenomeni di tossicità materna. Uno degli effetti osservati, in seguito a somministrazione di acido zoledronico a dosaggi 0,2 volte superiori ad una dose di 4 mg utilizzata sull’uomo, è la diminuzione del numero di impianti dell’embrione. Per quanto riguarda la classificazione del farmaco, per i rischi correlati all’impiego in gravidanza, l’acido zoledronico appartiene alla Classe D secondo la Food and Drug Administration – FDA. In questa classe sono inseriti i farmaci per i quali c’è evidenza di rischio fetale nell’uomo, ma i cui benefici clinici potrebbero essere tali da accettarne il rischio (Dicato, 2012; Food and Drug Administration – FDA, 2015).

DL50: dopo somministrazione orale: 13500 mg/Kg nel ratto; 22000 mg/Kg nel topo. Dopo somministrazione endovenosa: > 10 mg/Kg nel ratto; > 0,6 mg/Kg nel topo (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2015).