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Aloperidolo

Haldol, Haldol Decanoas, Serenase e altri

Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Aloperidolo?


         

Assorbimento
Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità dell’aloperidolo è risultata pari al 60-70%. Il picco plasmatico (massima concentrazione plasmatica) è raggiunto dopo 2-6 ore dalla somministrazione e lo stato stazionario (concentrazione costante in caso di somministrazioni ripetute) dopo circa una settimana di trattamento.

La concentrazione plasmatica presenta ampia variabilità tra un individuo e l’altro. E’ stata osservata una relazione lineare tra dose somministrata di aloperidolo e concentrazione plasmatica nei pazienti adulti. Nella maggior parte degli studi clinici in pazienti con schizofrenia, l’intervallo terapeutico per l’aloperidolo è compreso tra 1 e 10 ng/ml. Nei pazienti trattati per un primo episodio di schizofrenia, una risposta terapeutica può essere ottenuta a livelli plasmatici di farmaco compresi tra 0,6 e 3,2 ng/ml, corrispondenti ad una dose orale di 1-4 mg/die. Poiché comunque l’aloperidolo presenta ampia variabilità interindividuale nella concentrazione plasmatica, le linee guida raccomandano di individualizzare la dose a seconda della risposta terapeutica.

Dopo somministrazione della formulazione depot (“long acting”) per via intramuscolare, l’aloperidolo (aloperidolo decanoato) si accumula nel tessuto muscolare per essere rilasciato lentamente nel torrente circolatorio. Questo tipo di formulazione consente concentrazioni plasmatiche più prevedibili e stabili anche per l’assenza dell’effetto di primo passaggio epatico. Il picco plasmatico è raggiunto dopo 3-9 giorni e lo stato stazionario (la somministrazione ha cadenza mensile) dopo 2-4 mesi.

Distribuzione
L’aloperidolo presenta un elevato legame alle proteine plasmatiche (88-92%) che non consente di eliminare in modo significativo il farmaco dal sangue con la dialisi.
L’aloperidolo si distribuisce rapidamente nei tessuti dell’organismo (volume di distribuzione: 8-21 L/kg dopo somministrazione endovenosa). Attraversa la placenta ed è secreto nel latte materno.

Metabolismo
L’aloperidolo subisce metabolismo epatico. La reazione principale che interessa la quota maggiore di farmaco è la coniugazione con l’acido glucuronico (glucuronazione) catalizzata dall’enzima UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), seguita da reazioni di riduzione e di ossidazione. La reazione di riduzione, catalizzata dall’enzima carbonil reduttasi, trasforma il gruppo chetonico in gruppo ossidrilico e converte l’aloperidolo in aloperidolo ridotto o idrossialoperidolo. Le reazioni di ossidazione, mediate dagli enzimi citocromiali, comprendono la riossidazione dell’aloperidolo ridotto e la N-dealchilazione ossidativa dell’azoto piperidinico per formare acidi fluorofenilcarbonici e metaboliti piperidinici. In studi in vivo, la coniugazione con l’acido glucuronico è risultata responsabile del 50-60% della biotrasformazione dell’aloperidolo, la riduzione dell’aloperidolo del 23%, la N-dealchilazione e la formazione di piridinio responsabile del 20-30% (Kudo, Ishizaki, 1999).

I due enzimi citocromiali più importanti nel metabolismo dell’aloperidolo sono il CYP3A4 e il CYP2D6. Quest’ultimo presenta diverse isoforme caratterizzate da attività metabolica differente. A seconda dell’isoforma, si possono distinguere metabolizzatori lenti, rapidi e ultrarapidi. I metabolizzatori lenti presentano livelli plasmatici di aloperidolo maggiori. L’aloperidolo è substrato dell’enzima CYP3A4 e inibitore, nonché induttore, del CYP2D6; l’aloperidolo ridotto è substrato del CYP3A4 e inibitore del CYP2D6. I farmaci che inibiscono o inducono il CYP3A4 e/o che inibiscono il CYP2D6 possono influenzare i livelli plasmatici dell’aloperidolo influenzandone attività terapeutica e/o profilo di tossicità.

Escrezione
Il tempo di emivita terminale dell’aloperidolo è compreso tra 15 e 37 ore (media: 24 ore), quella dell’aloperidolo decanoato è pari a 21 giorni (la formulazione depot è somministrata una volta al mese).
La clearance apparente dell’aloperidolo (somministrazione extravascolare) è  pari a 0,9-1,5 L/ora/kg e diminuisce nei metabolizzatori lenti.
Dopo somministrazione endovenosa, il 21% della dose di aloperidolo è eliminato con le feci e il 33% con le urine. Nelle urine, meno del 3% è escreto come aloperidolo tal quale, la restante parte sotto forma di metaboliti.

Pazienti anziani
Nei pazienti anziani (età =/> 65 anni), la concentrazione plasmatica dell’aloperidolo può risultare più elevata rispetto a quella osservata negli adulti con meno di 65 anni. Questo potrebbe richiede un aggiustamento della dose di farmaco negli anziani (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2019a).

Pazienti con insufficienza renale
Poiché solo un terzo della dose di aloperidolo è escreta nelle urine, essenzialmente sotto forma di metaboliti inattivi, una compromissione da lieve a moderata della funzionalità renale non dovrebbe influenzare la farmacocinetica dell’aloperidolo. In caso di grave insufficienza renale, dato che l’aloperidolo possiede una lunga emivita, potrebbe verificarsi un effetto di accumulo (Agenzia Italiana del Farmaco- AIFA, 2019a).

Pazienti con insufficienza epatica
Poiché l’aloperidolo subisce esteso metabolismo epatico, in caso di compromissione epatica non si può escludere un aumento dei livelli plasmatici del farmaco (dati di lettaratura limitati). Di conseguenza la somministrazione del farmaco a pazienti con insufficienza epatica richiede cautela ed eventualmente un aggiustamento della dose (Agenzia Italiana del Farmaco-AIFA, 2019a).

Pazienti pediatrici
Gli studi clinici disponibili hanno evidenziato anche in questo gruppo di pazienti ampia variabilità individuale nella concentrazione plasmatica dell’aloperidolo. E’ stata osservata inoltre una tendenza nei bambini verso un’emivita inferiore rispetto agli adulti (Agenzia Italiana del Farmaco-AIFA, 2019a).