Azitromicina

Zitromax e altri

Farmacologia - Come agisce Azitromicina?

L’azitromicina (N-metil-11-aza-10-deosso-10-diidroeritromicina) è un antibiotico semisintetico appartenente alla classe dei macrolidi, unico rappresentante della sotto classe degli azalidi; chimicamente è correlata all’eritromicina, ma presenta un diverso profilo farmacocinetico e minori effetti collaterali (soprattutto a livello gastrointestinale).

Possiede attività batteriostatica e battericida a seconda della concentrazione e del tipo di patogeno. I microrganismi sono considerati sensibili ad azitromicina quando il valore di minima concentrazione inibente (MCI) è inferiore o uguale a 2 mcg/ml, ad eccezione dell’H. influenzae che presenta un valore di MCI inferiore o uguale a 4 mcg/ml (Goodman, Gilman, 1997).

L’azitromicina viene utilizzata principalmente nel trattamento delle infezioni genitali da Chlamydia trachomatis (Martin et al., 1992) e nel trattamento della gonorrea (Handsfield et al., 1995).

I Centers for Disease Control (CDC) americani raccomandano l’uso di azitromicina orale (1 g/die per 7 giorni) in associazione a cefalosporine (ceftriaxone per via intramuscolare oppure cefixime per via orale) o come alternativa (2 g in dose singola) alle cefalosporine nei pazienti con ipersensibilità per il trattamento della gonorrea indipendentemente dalla zona del corpo colpita (uretere, collo dell’utero, intestino retto, gola) (MMWR Morb. Mortal Wkly Rep., 2013).

Le caratteristiche farmacologiche dell’azitromicina la rendono un farmaco adatto alla profilassi di infezioni batteriche recidivanti delle vie aeree superiori, incluse quelle che colpiscono l’orecchio medio, nei pazienti, soprattutto bambini, predisposti a continue esacerbazioni nel periodo invernale. E’ impiegata anche nel trattamento di tonsilliti febbrili recidivanti a placche.

In vivo, la somministrazione ripetuta di azitromicina ha causato accumulo di fosfolipidi in alcuni tessuti dell’organismo: l’effetto è reversibile dopo interruzione del trattamento antibiotico. Non è noto il significato clinico sull’uomo.

Lo spettro d’azione dell’azitromicina comprende sia batteri Gram positivi che negativi.

Patogeni Gram-positivi: è efficace verso Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Staphylococcus epidermidis, S. pyogenes e S. pneumoniae. Possiede efficacia terapeutica verso streptococchi dei gruppi C, F, G, verso ceppi di Streptococcus viridans, Clostridium perfrigens, Peptostreptococcus (Hamilton-Miller, 1992).

Patogeni Gram-negativi: efficace verso ceppi di Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis , Haemophilus ducreyi, legionella pneumophilia, Campylobacter jejeuni e Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides bivius (Gordilo et al., 1993). Viene utilizzata anche verso ceppi di Enterobatteriacee come Escherichia coli, Salmonella e Shigella spp.

L’azitromicina possiede efficacia terapeutica anche verso ceppi di micoplasma (Mycoplasma pneumoniae, genitalium e hominis, Ureplasma urealyticum), spirochete (Treponema pallidum) e clamidie (Chlamidya pneumoniae e C. trachomatis).
Ha mostrato attività terapeutica anche contro Toxoplasma gondii e Plasmodium falciparum.

In caso si sospetti la presenza di un microrganismo anaerobio in associazione a patogeni sensibili ad azitromicina, alla terapia con quest’ultima dovrebbe essere aggiunto anche un farmaco attivo contro i microrganismi anaerobi.

L’azitromicina inibisce la subunità 50S del ribosoma batterico con conseguente inibizione della sintesi proteica batterica.
L’inibizione della sintesi proteica è dovuta a:

1. inibizione della formazione del complesso iniziale per la sintesi della catena peptidica;
2.  inibizione della traslocazione delle unità aminoacidiche.

Una singola dose di azitromicina è efficace per il trattamento delle infezioni uretrali o cervicali non complicate causate da Chlamydia trachomatis.

L’antibiotico è risultato efficace nel trattamento dell’uretrite non gonococcica (NGU) non da clamidia, causata da Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium o altri patogeni (non noti).

La frazione di pazienti non responsiva a azitromicina, risponde in genere a eritromicina o ofloxacina.

L’efficacia dell’azitromicina nel trattamento della cervicite idiopatica nelle donne è invece dubbia (The Medical Letter, 1999).

Tutti i pazienti con gonorrea, dovrebbero essere trattati con azitromicina anche per un’infezione presunta da clamidia.

Una singola somministrazione di azitromicina, può rivelarsi efficace nel trattamento dell’ulcera venerea (cancroide), causata da Haemophilus ducreyi, malattia che si presenta occasionalmente in epidemie sporadiche e localizzate e rimane causa frequente di ulcerazioni genitali.

Il macrolide è efficace anche in pazienti con infezione da HIV.

L’azitromicina ha mostrato attività terapeutica in caso di congiuntivite da clamidia in pazienti in età pediatrica (Hammerschlag et al., 1998).

In caso di infezioni da Micobacterium avium (secondarie ad AIDS), l’azitromicina riduce la batteriemia nel 75% dei pazienti trattati (Young et al., 1991). Il farmaco non deve essere utilizzato in monoterapia per il rischio di resistenza.

L’azitromicina non è considerata farmaco di prima scelta nel trattamento dell’eritema migrante nella malattia di lyme per l’elevata frequenza di insuccessi clinici (Loewen et al., 1999).

L’antibiotico non è risultato efficace nel trattamento della babesiosi (infezione da Babesia canis trasmessa dalle zecche), per la quale farmaci di prima scelta sono rappresentati da clindamicina e chinino (The Medical Letter, 2000).

In caso di pazienti affetti da patologia coronarica e positivi per la presenza di Chlamydia pneumoniae, la somministrazione di azitromicina ha ridotto i marker di infiammazione e diminuito la richiesta di trattamento antibiotico a 3 mesi (Drugs Fut., 2000).

Poichè la Chlamydia Pneumoniae sembra essere associata ad insorgenza di cardiopatia ischemica, è stato ipotizzato che la somministrazione di una terapia antibiotica adeguata in pazienti a rischio potesse avere un ruolo di “profilassi“ verso eventi ischemici a carico del cuore. La somministrazione di azitromicina a pazienti con storia di infarto miocardico, impianto di by-pass, stenosi superiore al 50% in almeno una coronaria, e positività alla clamidia non è risultata più efficace del placebo nel ridurre il numero di eventi ischemici (22 vs 25 eventi ischemici osservati rispettivamente con azitromicina e placebo) (Muhlestein et al., 2000). Questi esiti sono stati confermati da studi clinici successivi (Cercek et al., 2003; O’Connor et al., 2003; Grayston et al., 2005).

L’azitromicina è risultata migliorare la funzionalità respiratoria in pazienti pediatrici affetti da fibrosi cistica. In uno studio che ha arruolato pazienti di età compresa fra 8 e 18 anni, l’azitromicina è stata confrontata con placebo: dopo 6 mesi di trattamento e 2 mesi di washout, i trattamenti sono stati incrociati. L’esito clinico principale era rappresentato dalla differenza media relativa di FEV1 (volume espiratorio forzato in 1 secondo) tra azitromicina e placebo. Al termine dello studio questo valore è risultato pari a 5,4%; il 31,7% dei pazienti ha presentato un miglioramento superiore al 13% e il 12,2% un peggioramento superiore al 13% (Equi et al., 2003).

In caso di bronchiectasie (dilatazione anomala di un tratto di bronco o bronchiolo) non causate da fibrosi cistica, l’azitromicina è risultata efficace nel ridurre il numero di esacerbazioni polmonari (numero medio di riacutizzazioni: 0 vs 2 rispettivamente con azitromicina o placebo) e nel migliorare la funzione polmonare (volume espiratorio forzato in 1 secondo, FEV1: +1,03% con azitromicina dopo 3 mesi vs -0,10% con placebo dopo 3 mesi). Il beneficio terapeutico è risultato associato però ad un aumento del rischio di resistenza verso l’antibiotico (88% vs 26%) e di effetti collaterali gastrointestinali (40% vs 5%) (Altenburg et al., 2013, studio BAT).

Nei bambini affetti da bronchiolite, infezione virale delle basse vie respiratorie, la somministrazione di azitromicina non è risultata ridurre la durata della terapia con ossigeno (Pinto et al., 2012).

L’azitromicina è stata valutata come possibile terapia profilattica della sindrome da bronchiolite obliterante in pazienti con tumore ematologico sottoposti a trapianto HSCT in uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo (Bergeron et al., 2017). La bronchiolite obliterante rappresenta una delle complicanze associate al trapianto allogenico con cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Nello studio clinico di riferimento, si voleva valutare se la somministrazione precoce (profilassi) di azitromicina potesse migliorare la sopravvivenza preservando la funzionalità respiratoria a 2 anni dal trapianto HSCT. Lo studio è stato interrotto prima del previsto perché nel gruppo trattato con l’antibiotico è stato osservato un aumento del tasso di recidive del tumore più alto rispetto al gruppo placebo (77 vs 48 pazienti; hazard ratio, HR: 1,6 (1,12-2,4)). Non è noto il meccanismo che ha determinato l’aumento delle recidive nei pazienti trattati con l’azitromicina. Lo studio comunque ha evidenziato un rapporto benefici/rischi negativo per l’azitromicina somministrata a lungo termine nei pazienti sottoposti a HSCT.

L’azitromicina è risultata efficace nel ridurre le esacerbazioni nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (bpco). Nei pazienti trattati (dose di azitromicina pari a 205 mg/die), il tempo intercorso fra l’inizio della terapia antibiotica e la prima esacerbazione è risultato inferiore rispetto a quanto osservato nel gruppo di controllo (266 giorni vs 174 giorni con azitromicina vs placebo, p <0,001). Il tasso di esacerbazioni per paziente/anno è stato pari a 1,48 vs 1,83 rispettivamente con azitromicina e placebo e il NNT (number needed to treat, valore che indica il numero di pazienti da trattare per evitare un’esacerbazione di bpco) è risultato di 2,86. Nello studio clinico, l’azitromicina è risultata associata ad un’incidenza maggiore di ototossicità (25% vs 20% rispettivamente con azitromicina e placebo, p=0,04) e di resistenza ai macrolidi (81% vs 41% rispettivamente con azitromicina e placebo) (Albert et al., 2011).

L’azitromicina (500 mg/die per 3 giorni), associata a omeprazolo (20 mg/die per 7 giorni) più amoxicillina (2 g/die) oppure a omeprazolo (20 mg/die per 7 giorni) più tinidazolo (1 g/die per 3 giorni), è risultata efficace nell’eradicare l’infezione di Helicobacter pylori, rispettivamente nel 62,5% e nel 71,2% dei pazienti trattati (Anagnostopoulos et al., 2003).

L’azitromicina è risultata efficace nel ridurre l’incidenza di infezioni oculari da Chlamydia trachomatis nelle regioni dove questo tipo di infezione è endemica. La somministrazione di una dose orale dell’antibiotico a più del 97% della popolazione di una comunità in Tanzania ha diminuito la prevalenza dell’infezione dal 9,5% (valore basale) al 2,1% e allo 0,1% rispettivamente a 2 e 24 mesi, indicando come l’incidenza e l’intensità siano rimaste contenute nei due anni successivi al trattamento (Salomon et al., 2004).

Nei paesi in via di sviluppo, nei quali l'uso dell'iniezione di penicillina può essere problematico, l’azitromicina rappresenta una valida alternativa per il trattamento della sifilide. Infatti, somministrata (2 g per os in una sola volta) a 163 pazienti residenti in Tanzania ha portato alla guarigione nel 97,7% dei casi vs 95% riscontrato nei 165 pazienti trattati con penicillina benzatina (2,4 milioni per via intramuscolare). Non supera però la barriera placentare e quindi non è utile per la prevenzione della sifilide congenita.

L’azitromicina possiede attività superiore a eritromicina verso Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, legionella pneumophilia, Brahamelia catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum (Scaglione, Fraschini, 1990). Attività minore verso streptococchi e stafilococchi. Possiede attività simile nel trattamento di sinusiti, bronchiti acute, polmoniti atipiche.

L’azitromicina possiede maggiore attività di amoxicillina nel trattamento di infezioni polmonari (Corriere Medico, 1991); maggior efficacia terapeutica e minori effetti collaterali rispetto ad amoxicillina più acido clavulanico (Corriere Medico, 1991).

L’azitromicina possiede maggiore attività della penicillina nel trattamento dell’angina streptococcica (Hooton, 1991).

Resistenza
Sono resistenti all’azitromicina ceppi di streptococchi, stafilococchi e ceppi di Haemophilus influenzae.
I meccanismi d’insorgenza di resistenza verso i macrolidi, mediati da plasmidi, consistono in (Goodman & Gilman, 1997):
1) metilazione del recettore ribosomiale batterico con conseguente riduzione dell’affinità dell’antibiotico per la subunità 23S;
2) inattivazione enzimatica dell’antibiotico (tramite esterasi prodotte da Enterobacteriaceae);
3) diminuzione della permeabilità della parete cellulare al farmaco (S. Epidermidis).
La resistenza può essere anche di natura cromosomica (mutazioni che alterano la proteina ribosomiale). La resistenza è frequente tra stafilococchi e streptococchi ed è spesso crociata con altri macrolidi.