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Ceftriaxone

Rocefin e altri

Farmacologia - Come agisce Ceftriaxone?


         

Il ceftriaxone è un farmaco ad attività antibatterica appartenente al gruppo delle cefalosporine di III generazione, una classe di antibiotici beta-lattamici.
L’azione batteriostatica delle cefalosporine è legata all’inattivazione della transpeptidasi, l’enzima responsabile della formazione dei legami trasversali tra le catene di peptidoglicano che costituiscono la parete batterica (processo di transpeptidazione). L’analogia strutturale con il dipeptide terminale Dalanil- D-alanina delle catene polipeptidiche del peptidoglicano permette ai beta-lattamici di formare un complesso stabile acido cefalosporanico-transpeptidasi che inattiva l’enzima.
Il ceftriaxone è un derivato semisintetico dell’acido 7- aminocefalosporanico, componente fondamentale della struttura chimica delle cefalosporine, indispensabile per l’attività antibatterica degli appartenenti al gruppo; nella molecola sono presenti un anello diidrotriazinico e un gruppo metossiminico.
Il gruppo metossiminico presente nella struttura del ceftriaxone potenzia la stabilità dell’antibiotico nei confronti delle beta-lattamasi batteriche e ne amplia lo spettro d’azione verso i Gram-negativi; la funzione triazinica è responsabile dell’aumentata permeabilità della parete batterica e della lenta eliminazione del farmaco dall’organismo.
Il ceftriaxone sembra più attivo nell’inibire la sintesi della parete batterica e la transpeptidasi di cefazolina, cefalotina, cefaloridina, cefalessina (Cleeland, Squires, 1984).

Il ceftriaxone possiede un ampio spettro d’azione verso batteri Gram-positivi e Gram-negativi sia in vitro che in vivo e risulta stabile in presenza di beta-lattamasi batteriche.
Gram-positivi: il ceftriaxone si è dimostrato efficace (CMI minore o uguale a 0,1 mg/ml) verso Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.
Il ceftriaxone è risultato efficace (CMI minore o uguale a 4,7 mg/ml) verso ceppi di Staphylococcus aureus (Cleeland, Squires, 1984) e Staphylococcus epidermidis.
Gram-negativi: il ceftriaxone è attivo verso ceppi di Escherichia coli (CMI90 0,13-0,32 mg/ml), Haemophilus influenzae (beta-lattamasi positivo e negativo) (CMI90 minore o uguale a 0,024 mg/ml), Klebsiella pneumoniae (CMI90 0,11-0,27 mg/ml), Proteus mirabilis (CMI90 0,01-0,07 mg/ml), Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (CMI90 0,012 mg/ml).
Il ceftriaxone si è dimostrato efficace anche verso ceppi di Eikenella corrodens, Fusobacterium spp., Haemophilus ducreyi, Serratia marcescens.
Il ceftriaxone possiede efficacia terapeutica verso ceppi di Acinetobacter calcoaceticus, Borrelia burgdorferi, Veillonella spp., Yersinia enterocolitica.
Tra i batteri Gram-negativi anaerobi sono moderatamente sensibili al ceftriaxone (CMI 0,11-8 mg/ml) Bacteroides spp. (escluso B. fragilis), Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., Clostridium spp. (Cleeland, Squires, 1984).

Studi in vitro hanno evidenziato l’attività del ceftriaxone verso Streptococcus agalactiae, Salmonella spp., Shigella spp., Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Citrobacter freundii e Citrobacter diversus, ma l’efficacia terapeutica non è supportata da adeguati studi clinici.

Il ceftriaxone risulta avere un’efficacia maggiore contro i Gram-negativi aerobi rispetto alle cefalosporine di I e II generazione.
In vitro il ceftriaxone è più attivo contro le Enterobacteriaceae di cefossitina, cefoperazone, cefamandolo, cefuroxima, cefazolina, cefalotina; più attivo contro ceppi cefalotino-, cefamandolo-resistenti di Enterobacteriaceae di cefossitina, cefoperazone.
L’associazione ceftriaxone più ampicillina è risultata efficace nel trattamento di ceppi di Enterococcus faecalis resistente ad antibiotici aminoglicosidici sia in vitro che in vivo su modelli animali (Gavalda et al., 1999).
In vivo il ceftriaxone è più attivo di cefotaxima e cefoperazone contro Enterobacteriaceae, ceppi di Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae; cefotaxima e ceftriaxone hanno attività simile contro streptococchi del gruppo B (Cleeland, Squires, 1984). Il ceftriaxone risulta meno attivo contro Staphylococcus aureus di cefamandolo, cefazolina, cefalotina, cefuroxima (Cleeland, Squires, 1984).
Sono resistenti al ceftriaxone Mycoplasma spp., Mycobacterium spp., miceti.
Il ceftriaxone è scarsamente attivo o è inattivo contro stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi (Cleeland, Squires, 1984), molti ceppi di Bacteroides fragilis.

Il ceftriaxone ha effetti immunosoppressivi; in vitro non interferisce con la fagocitosi ma inibisce la chemiotassi e la risposta linfocitaria alla fitoemoagglutinina. Gli effetti immunosoppressori, che non sembrano avere rilevanza clinica, sembrano essere dovuti alla modificazione del rapporto linfociti T4+/T8+ (Gialdroni Grassi et al., 1984).

Negli animali di laboratorio sono stati osservati fenomeni convulsivi in seguito alla somministrazione intracerebroventricolare di antibiotici beta-lattamici, tra cui ceftriaxone. Tale fenomeno sembra essere causato da un’interazione con il recettore del GABA-A (De Sarro et al., 1995; Sugimoto et al., 2003).

Il ceftriaxone è indicato nel trattamento di meningite batterica, sepsi, infezioni delle vie respiratorie, infezioni genitourinarie, infezioni delle vie biliari, infezioni delle ossa, delle articolazioni, dei tessuti molli e della cute; in caso di ferite infette e ustioni, nella profilassi delle infezioni perioperatorie.
Il ceftriaxone è indicato anche in caso di infezioni intraaddominali, gonorrea, endocardite, epididimiti, congiuntiviti gonococciche, oftalmia neonatale, sindrome di Lyme, otiti.

Otite media acuta
Il ceftriaxone per via intramuscolare è efficace nel trattamento dell’otite media acuta in pazienti di età pediatrica (Leibovitz et al., 1998).
L’efficacia di una dose singola di ceftriaxone (massimo 50 mg/kg/die) somministrato per via intramuscolare è risultata comparabile alla somministrazione di amoxicillina per via orale per 10 giorni (40 mg/kg/die) e alla somministrazione di trimetoprim più sulfametossazolo (8 mg/kg/die più 40 mg/kg/die) per via orale per 10 giorni (Green, Rothrock, 1993; Barnett et al., 1997).

Malattia di lyme
La malattia di lyme o borreliosi è un’infezione batterica caratterizzata da lesioni cutanee accompagnate da febbre, mialgia, malessere; nei casi più gravi può estendersi anche a sistema nervoso, cuore, articolazioni. L’agente eziologico della malattia di lyme è un batterio appartenente alla famiglia delle spirochete (Borrelia burgdorferi); la trasmissione avviene principalmente tramite la puntura di zecche (Ixodes scapularis o I. Pacificus) che veicolano il microrganismo.
Il ceftriaxone viene impiegato nel trattamento delle complicanze associate alle sindrome di Lyme sia nei pazienti adulti che nei pazienti di età pediatrica. Il ceftriaxone somministrato per via endovenosa (1-2 g/die) ha mostrato efficacia terapeutica nel trattamento della neuroborreliosi e dell’artrite associata alla malattia di lyme (Logigian et al., 1999; Mullegger et al., 1991; Steere, Angelis, 2006).
L’efficacia del ceftriaxone per via endovenosa (2 g/die) è risultata comparabile a quella della doxiciclina per via orale (400 mg/die) nel trattamento della neuroborreliosi di Lyme (Borg et al., 2005).

Meningite batterica
La meningite è un’infezione della leptomeninge, il complesso costituito da aracnoide e pia madre. L’origine dell’infezione in genere è di natura virale o batterica; gli agenti eziologici che causano meningite batterica con maggiore frequenza sono Neisseria meningitides (meningococco), Streptococcus pneumoniae (pneumococco), Haemophilus influenzae tipo b.
Il trattamento della meningite batterica prevede una terapia empirica iniziale a base di ampicillina o cefalosporine di terza generazione come ceftriaxone o cefotaxima; in seguito è possibile istituire una terapia antibiotica mirata sulla base dell’esame microscopico o colturale del liquor.
In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da meningite causata da Streptococcus pneumoniae, ha valutato la resistenza del batterio a diversi trattamenti antibiotici. Sono state diagnosticate 100 infezioni da Streptococcus pneumoniae; il batterio ha mostrato una maggiore resistenza a terapia con penicillina rispetto alla terapia con ceftriaxone e con vancomicina (15% vs 1% vs 0%) (Rossoni et al., 2008).
Nei pazienti di età pediatrica affetti da meningite batterica, i farmaci impiegati nella terapia empirica comprendono vancomicina (60 mg/kg/die) più ceftriaxone (100 mg/kg/die) o cefotaxima (300 mg/kg/die) (Mann, Jackson, 2008; Sarlangue et al., 2009).
L’efficacia terapeutica di ceftriaxone e cefuroxima nel trattamento della meningite batterica è stata confrontata in uno studio clinico condotto su 106 pazienti pediatrici di età compresa tra 42 giorni e 16 anni. Entrambi i farmaci sono stati somministrati per 10 giorni; dopo 18-36 ore di terapia l’analisi colturale del liquido cerebrospinale è risultata positiva per il 2% e il 12% dei pazienti trattati rispettivamente con ceftriaxone e cefuroxima (p=0,11). A distanza di due mesi dalla terapia, è stata riportata ipoacusia più o meno grave; l’incidenza è risultata pari a 4% con ceftriaxone vs 17% con cefuroxima (p=0,05) (Schaad et al., 1990).

Gonorrea
La gonorrea è un’infezione che si trasmette per via sessuale ed è causata dal batterio Neisseria gonorrhoeae.
Uno studio clinico condotto su 209 uomini e 124 donne ha valutato l’efficacia terapeutica del ceftriaxone nel trattamento della gonorrea in confronto a cefixime. La percentuale di guarigione è risultata pari a 98% con ceftriaxone (250 g per via intramuscolare) vs 96% e 98% con cefixime (400 e 800 mg). In caso di contemporanea infezione da Chlamydia trachomatis entrambi i farmaci si sono dimostrati poco efficaci (Handsfield et al., 1991).
Il ceftriaxone (dose singola di 125 mg per via intramuscolare) ha mostrato efficacia simile a spectinomicina (dose singola di 2 g per via intramuscolare) nel trattamento della gonorrea non complicata nella donna; la percentuale di eradicazione del patogeno è risultata pari a 98% con ceftriaxone vs 96% con spectinomicina (Collier et al., 1984).
Il ceftriaxone è stato impiegato nel trattamento delle infezioni gonococciche in pazienti in gravidanza ed ha mostrato attività terapeutica comparabile a cefixime (Ramus et al., 2001).

Infezioni delle vie urinarie
Uno studio clinico condotto su 258 pazienti ha confrontato l’efficacia di ceftriaxone ed ertapenem (antibiotico beta-lattamico) nel trattamento iniziale di infezioni complicate delle vie urinarie. I pazienti hanno assunto in modo randomizzato ceftriaxone (1 g/die) o ertapenem (1 g/die) per 3-4 giorni ed in seguito sono stati sottoposti a terapia antibiotica per via orale; a distanza di 5-9 giorni dal trattamento, è stata riscontrata efficacia terapeutica comparabile (84,9% con ceftriaxone vs 85,6% con ertapenem) (Jimenez-Cruz et al., 2002).

Infezioni delle vie respiratorie
Il ceftriaxone (1-2 g/die) per via endovenosa o intramuscolare è stato impiegato nel trattamento di infezioni delle basse vie respiratorie come la polmonite contratta in comunità causata da Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae. L’efficacia del ceftriaxone nel trattamento della polmonite contratta in comunità è stata confrontata con altre cefalosporine quali cefotaxima e cefepime ed è risultata comparabile (Brown, 1991; Dansey et al., 1992; Grossman et al., 1999).

Endocardite infettiva
Il ceftriaxone può essere impiegato nel trattamento dell’endocardite infettiva causata da streptococchi sia nei pazienti adulti (2 g/die), che nei pazienti di età pediatrica (100 mg/kg/die) (Linee Guida ESC, 2009).
In letteratura sono riportati alcuni casi di endocardite infettiva causata da ceppi di Streptococcus viridans resistenti alle penicilline trattati in modo efficace con ceftriaxone in monoterapia o in associazione ad aminoglicosidi (Levy et al., 2001; Knoll et al., 2007; Shelburne et al., 2007).
L’associazione ceftriaxone più ampicillina ha mostrato efficacia terapeutica nel trattamento di 21 pazienti affetti da endocardite infettiva causata da ceppi di Enterococcus faecalis resistenti a gentamicina (Gavalda et al., 2007).

Profilassi chirurgica
La profilassi chirurgica prevede la somministrazione di antibiotici 30-60 minuti prima di un intervento chirurgico al fine di ridurre le infezioni.
La singola sommistrazione di ceftriaxone (1 g) ha mostrato efficacia comparabile alla terapia di 48 ore con flucoxacillina più gentamicina nel ridurre le infezioni post-operatorie in pazienti sottoposti ad interventi di cardiochirurgia. L’incidenza di infezioni è risultata pari a 5,8% e 5,6% nei pazienti trattati rispettivamente con ceftriaxone e con flucoxacillina più gentamicina (Hall et al., 1993).
Nei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia del colon-retto la somministrazione di una singola dose di ceftriaxone (2 g) per via endovenosa all’induzione dell’anestesia ha determinato una minore incidenza di infezioni post-operatorie rispetto al trattamento con cefazolina più clindamicina (1 g più 600 mg) (6,9% vs 11%) (Mecchia, 2000).
Il ceftriaxone ha mostrato efficacia comparabile ad altri trattamenti antibiotici anche nella prevenzione delle infezioni post-operatorie associate ad interventi di chirurgia addominale e di chirurgia vascolare periferica (Rotman et al., 1991; Ross et al., 1997).
L’efficacia del ceftriaxone (1 g) nel ridurre le infezioni associate a parto cesareo è stata confrontata con cefoxitina (1 g) in uno studio clinico condotto su 1502 pazienti; l’incidenza di infezioni post-operatorie è risultata pari a 6,5% e 6,4% nelle pazienti trattate rispettivamente con ceftriaxone e cefoxitina (von Mandach et al., 1993).

Terapia antibiotica preventiva in caso di ictus ischemico
Il rischio di infezione nella fase acuta dell’ictus è una complicanza frequente. In una metanalisi di 87 studi, l’incidenza di infezioni dopo l’ictus è risultata pari al 30%. Gli effetti di un’eventuale infezione sulla funzionalità e mortalità del paziente con ictus sono risultati non univoci. In uno studio clinico (PAST, Post Authorization Safety Study) finalizzato a valutare l’impatto di una terapia parenterale antibiotica in pazienti con ictus, la somministrazione di ceftriaxone (2 g/die per endovena per 4 giorni) non ha modificato i risultati funzionali a tre mesi (esito clinico primario del trial), valutati secondo la Scala Rankin opportunamente adeguata, e non è stata associata ad un’incidenza di eventi avversi. Nei pazienti trattati con ceftriaxone sono stati segnalati due casi di infezione da Clostridium difficile (<1%), mentre non è stato riportato nessun caso nel gruppo controllo. Lo studio randomizzato e multicentrico (pazienti arruolati 2550) è stato condotto in aperto con valutazione dei risultati mascherata (chi ha valutato i risultati non conosceva l’assegnazione dei pazienti, gruppo attivo o di controllo). Secondo gli autori dello studio i risultati del trial non giustificano un uso preventivo di antibiotici in pazienti con ictus acuto (Westendorp et al., 2015).