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Cisplatino

Cisplatino, Pronto Platamine

Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Cisplatino?


         

Il cisplatino è somministrato quasi esclusivamente per via endovenosa poiché si tratta di un composto irritante-vescicante a livello locale.

La farmacocinetica del cisplatino è assimilabile ad un modello a due compartimenti (Urien, Lokiec, 2004).

Legame sieroproteico: circa 90%.

Dopo la somministrazione venosa, il cisplatino si lega alle proteine plasmatiche e alla superficie dei globuli rossi. Il legame alle proteine plasmatiche è irreversibile (Urien, Lokiec, 2004). Dopo 3 ore dall’iniezione di un bolo e dopo 2 ore dalla fine di un’infusione di 3 ore, il 90% del cisplatino risulta legato alle proteine plasmatiche (albumina, transferrina, gammaglobuline). L’azione citotossica del cisplatino dipende dalla frazione di farmaco libera, non legata alle proteine plasmatiche. Il platino libero può accumularsi nel plasma quando il cisplatino è somminstrato giornalmente, ma non quando è somministrato in modo intermittente.

A causa della struttura chimica del cisplatino, i due atomi di cloro legati all’atomo di platino tendono ad essere più facilmente spiazzati da specie chimiche (composti nucleofili) come l’acqua e i gruppi sulfidrilici (-SH) piuttosto che subire reazioni di metabolizzazione da parte di enzimi. A pH fisiologico, in presenza di cloruro di sodio a concentrazione 0,1 molare (concentrazione di cloruro di sodio nelle soluzioni fisiologiche), le specie molecolari predominanti sono il cisplatino e il cis-monoidrossi-monocloro-diamminoplatino (derivato del cisplatino in cui un atomo di cloro è sostituito da un gruppo idrossile, -OH) in concentrazioni pressochè uguali. Questa reazione e lo spiazzamento diretto degli atomi di cloro da parte dei gruppi sulfidrilici delle proteine o degli aminoacidi sono responsabili dell’instabilità del cisplatino nei sistemi biologici. Il rapporto tra cisplatino e platino totale libero nel plasma varia in modo considerevole tra i diversi pazienti, ma è compreso generalmente nell’intervallo 0,5-1,1 dopo la somministrazione di una dose di 100 mg/m2 di cisplatino (dose massima di farmaco per ciclo di chemioterapia).

Il cisplatino si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti. Le concentrazioni più elevate sono state osservate nel fegato, prostata e rene; concentrazioni inferiori nella vescica, muscoli, testicoli, pancreas, milza; ancora più basse nell’intestino, ghiandole surrenali, cuore, polmone, cervello e cervelletto. Il cisplatino ha una penetrazione limitata nel sistema nervoso e le concentrazioni nel liquido cefalorachidiano risultano basse.

In uno studio clinico che ha valutato alcuni parametri di farmacocinetica del cisplatino e del suo metabolita monoidrossi-derivato, il volume di distribuzione apparente è risultato, rispettivamente, pari a 11 L/m2 e a 4 L/m2 per il cisplatino e il metabolita dopo somministrazione di una dose di farmaco di 100 mg/m2 in infusione endovenosa di un’ora in soluzione fisiologica (Andersson et al., 1996).

Il cisplatino non subisce metabolizzazione epatica, ma si degrada spontaneamente nel circolo sanguigno. I metaboliti del cisplatino eliminati con le urine sono gli stessi individuati dopo incubazione del cisplatino nell’urina di volontari sani, sebbene in proporzioni diverse. In uno studio preclinico (modelli animali), sono stati identificati nel rene metaboliti del platino legati a glutatione e cisteina (aminoacido caratterizzato dalla presenza di un gruppo sulfidrilico, -SH) (Mistry et al., 1989).

Il cisplatino e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle urine, sia per filtrazione che secrezione attiva nel rene. Infatti la clearance renale del platino libero (in grado di passare nell’ultrafiltrato) è maggiore del tasso di filtrazione glomerulare. La clearance renale del platino libero presenta variabilità interindividuale e, per lo stesso individuo, dipende dalla dose somministrata, dal flusso di urina, dai livelli di secrezione attiva e di riassorbimento tubulare (clearance non lineare). La clearance renale è risultata pari a 50 ml/min/m2 dopo un’infusione di 6-7 ore alla dose di 100 mg/m2 e pari a 62 ml/min/m2 dopo un’infusione di due ore della stessa dose.

La clearance totale del cisplatino è risultati pari a 15-16 L/h/m2 dopo un’infusione d 7 ore di una dose di 100 mg/m2.

La clearance del cisplatino correla con il volume di distribuzione e con la superficie corporea, parametro importante per determinare la dose di farmaco (de Jongh et al., 2004).

L’escrezione fecale è scarsa (circa 10%) e solo una ridotta quantità di platino è presente nella bile e nell’intestino crasso dopo il trattamento.

Dopo somministrazione endovenosa rapida di 50-100 mg/m2 di cisplatino, la concentrazione di platino totale è risultata dimunuire con un andamento trifasico e un’emivita terminale uguale o maggiore di 24 ore (Himmelstein et al., 1981). In un altro studio, dopo infusione breve (4-15 minuti) di una dose di cisplatino, l’andamento della curva concentrazione-tempo del platino totale osservata per 5 giorni ha confermato l’andamento trifasico con valori di emivita, rispettivamente, pari a 14,4 minuti, 273,7 minuti (circa 4,5 ore) e 5,3 giorni (circa 127 ore) (Vermorken et al., 1984). In un terzo studio, in cui i pazienti sono stati tratati con due diversi schemi (somministrazione della dose di cisplatino in un solo giorno o frazionata in 5 giorni) e tre diverse tipologie di infusione (infusione della durata di 4-15 minuti, oppure 2-3 ore oppure 24 ore), l’emivita del platino totale è risultata dipendere dal tipo di infusione solo inizialmente (emivita media: 13 minuti con l’infusione rapida; 40,3 minuti con l’infusione di 2-3 ore; 220,5 minuti con l’infusione di 24 ore), ma non tra il primo e quinto giorno (emivita media: 5-7,3 giorni) (Vermorken et al., 1986). L’andamento trifasico corrisponderebbe al legame del cisplatino alle proteine plasmatiche e tissutali (prime due fasi di eliminazione) e alla lenta rimozione del platino dai tessuti (terza fase).

Per quanto riguarda l’emivita del platino libero, non legato alle proteine plasmatiche, gli studi clinici indicano un andamento bifasico dopo infusione rapida o di 2-3 ore, monofasico dopo infusione di 24 ore (Vermorken et al., 1986). Negli studi che riportano un declino della concentrazione di platino libero bifasica, l’emivita iniziale è risultata pari a 8-10 minuti e 26-48 minuti (Vermorken et al., 1984; Belt et al., 1979; Gormley et al., 1979).

Il cisplatino si lega anche ai globuli rossi, raggiungendo la concentrazione massima dopo 90-150 minuti dalla somministrazione (dose singola di 100 mg/m2). Quindi va incontro ad un declino con andamento bifasico ed emivita terminale, in un intervallo di 5-15 giorni, di 36-47 giorni (Vermorken et al., 1984).

Tracce di platino sono state trovate nelle urine fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

La diuresi forzata mediante idratazione o infusione di mannitolo riduce la concentrazione urinaria di platino (ma influenza né la concentrazione plasmatica né l’emivita) e, di conseguenza, limita il potenziale nefrotossico del farmaco (Himmelstein et al., 1981).

Età, sesso
In alcuni studi di farmacocinetica, non è stata riscontrata correlazione tra i parametri di farmacocinetica del cisplatino e l’età e il sesso (de Jongh et al., 2004). Altri studi invece hanno riportato l’esistenza di una correlazione tra età, area sotto la curva di concentrazione-tempo (AUC), clearance totale e picco di concentrazione plasmatica del platino ultrafiltrabile (Yamamoto et al., 1995). Nei bambini è stata osservata un’eliminazione del cisplatino più lenta che potrebbe favorire la maggiore ototossicità del farmaco in questa classe di pazienti (Murakami et al., 1990). Nello studio di riferimento sono stati confrontati due gruppi di ragazzi, il primo gruppo con età compresa tra 1,7 e 6,5 anni e il secondo con età compresa tra 12,2 e 15,7 anni. Nel gruppo dei ragazzi più grandi la dose cumulativa somministrata di cisplatino (fino a 600 mg/m2) è stata associata ad un basso livello di problemi all’udito. Nel gruppo di bambini più piccoli, i disturbi all’udito sono stati osservati ad una dose cumulativa di farmaco molto più bassa (200 mg/m2) e sono progrediti con dosi superiori (400 mg/m2). Nei bambini più piccoli il volume di distribuzione del platino libero, non legato alle proteine plasmatiche, è risultata quasi doppio (15,71 L vs 8,99 L), minore la clearance (7,71 L/h vs 11,41 L/h) e maggiore l’emività (1,35 ore vs 0,61 ore).

Cisplatino liposomiale
Il cisplatino è disponibile anche nella formulazione liposomiale, legata cioè a molecole lipidiche. Nel 2007 questa formulazione (lipoplatin) ha ricevuto dall’Agenzia regolatoria europea per i farmaci (EMA) lo status di farmaco orfano per il trattamento del tumore al pancreas. Successivamente è stata sperimentata in trial clinici in pazienti con tumore testa-collo e con tumore ovarico.

In uno studio di fase I di farmacocinetica, la somministrazione per infusione endovena di 8 ore di cisplatino liposomiale ogni 14 giorini a dosi scalari, comprese tra 25 e 125 mg/m2, ha evidenziato un tempo di picco plasmatico di 6-8 ore e un’emivita compresa tra 60-117 ore, dose-dipendente. Il 40% della dose somministrata è stata escreta per via renale nei primi tre giorni dalla somministrazione (Stathopoulos et al., 2005).

In un altro studio di fase III, condotto in pazienti con tumore testa collo, lo schema cisplatino più 5-fluorouracile è stato confrontato con quello cisplatino liposomiale (lipoplatin) più 5-fluorouracile. La formulazione liposomiale ha evidenziato una clearance totale maggiore (1,25 vs 0,62 L/H/m2) e un’emivita minore (10,98 vs 24,5 ore) rispetto al cisplatino tradizionale, a confermare il dato clinico di una minor tossicita del cisplatino liposomiale. Inoltre la formulazione liposomiale ha evidenziato un picco plasmatico più alto (6,5 mcg/ml vs 4,07 mcg/ml) a fronte di un valore di AUC (curva concnetrazione-tempo) minore (66,85 mcg/h/ml vs 130,33 ncg/h/ml) (Jehn et al., 2007).

La formulazione di cisplatino liposomiale è in fase di sperimentazione anche per la somministrazione per via inalatoria. Il cisplatino inalato e rilasciato lentamente a livello polmonare potrebbe agire contro le cellule tumorali che hanno metastatizzato in questa sede. Ci si aspetta che le molecole lipidiche mantengano il cisplatino nei polmoni dei pazienti più a lungo del cisplatino libero e perciò permettano un’azione citotossica localizzata di maggior durata.
 
Chemioterapia intraperitoneale ipertermica
La somministrazione intraperitoneale di cisplatino, sia da solo o in combinazione con altri farmaci, è ancora in via di sperimentazione ma studi clinici preliminari indicano un buon profilo farmacocinetico. Mediante questa via è possibile ottenere alte concentrazioni di farmaco a livello peritoneale (utile per l’azione contro le metastasi peritoneali del carcinoma ovarico) e bassa esposizione sistemica, riducendo così il rischio di effetti avversi. In uno studio clinico, in pazienti con tumore ovarico e metastasi peritoneali, la concentrazione di cisplatino nel liquido peritoneale (24,8 mcg/ml) e nel tessuto peritoneale (23,3 mcg/ml) è risultata molto più alta di quella plasmatica (1,87 mcg/ml) (Ansaloni et al., 2015).