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Cisplatino

Cisplatino, Pronto Platamine

Farmacologia - Come agisce Cisplatino?


         

Il cisplatino è un farmaco antitumorale utilizzato per il trattamento di diversi tumori solidi e alcuni linfomi. Sintetizzato nel 1965, rappresenta il capostipite della classe dei composti del platino, che comprende anche carboplatino e oxaliplatino. Il cisplatino è un composto inorganico formato da un atomo di platino legato a due atomi di cloro e due di ammonio. Nel sangue il cisplatino è presente in uno stato inattivo e non carico a causa dell’alta concentrazione di ioni cloro. Il farmaco entra nella cellula per diffusione passiva e, a livello citoplasmatico, perde gli ioni cloro e diventa un composto elettrofilo con carica positiva.

I composti del platino sono sostanze alchilanti, agiscono cioè formando legami all’interno o tra catene divese della molecola di DNA, inibendo in questo modo la replicazione cellulare e provocando la morte della cellula per apoptosi (morte cellulare programmata). Più del 90% dell’attività legante del platino è costituita dalla formazione di legami crociati all’interno della singola catena di DNA. Il cisplatino è in grado di legarsi a tutte le basi azzotate del DNA, anche se evidenzia una preferenza per la guanina e l’adenosina in posizione N7 a causa dell’alto potere nucleofilo dell’anello imidazolico in questa posizione. I legami crociati formati dal cisplatino all’interno del DNA ne modificano la disposizione spaziale (conformazione), rendendo impossibile lo svolgimento e l’apertura del filamento di DNA, passaggio necessario per la sua duplicazione e trascrizione. Il cisplatino lega anche l’RNA che serve per la sintesi proteica. Il cisplatino di fatto inibisce la sintesi del DNA e, in misura minore, quella dell’RNA e delle proteine con conseguente arresto del ciclo cellulare in fase G2 e induzione dell’apoptosi.

Sebbene il meccanismo d’azione più importante del cisplatino sia l’inibizione della replicazione del DNA, l’attività citotossica del cisplatino può essere ricondotta anche ad altri meccanismi, tra cui l’iperproduzione di specie radicaliche dell’ossigeno (ROS) in grado di indurre morte cellulare per apoptosi o necrosi (Galluzzi et al., 2013); l’attivazione di proteine pro-apoptotiche, tra cui le proteine BAX e BAK della famiglia BCL-2 e il canale 1 anionico voltaggio dipendente (Galluzzi et al., 2013); il danno mitocondriale, la riduzione dell’attività ATPasica e l’alterazione di meccanismi di trasporto cellulare.

Alcuni pazienti in terapia con cisplatino sviluppano chemoresistenza al farmaco. Sono stati riconosciuti diversi meccanismi responsabili della resistenza al cisplatino tra cui: ridotto accumulo di cisplatino nelle cellule (aumento dell’efficienza delle pompe transmembrana per il trasporto di anioni organici che permettono di eliminare più facilmente il farmaco a livello cellulare); aumentata attivazione dei meccanismi di riparazione del DNA; inattivazione del cisplatino per coniugazione con il glutatione (molecola fortemente antiossidante, attiva verso i radicali liberi) o il suo sequestro ad opera delle metallotioneine (proteine con effetti protettivi verso i metalli pesanti e lo stress ossidativo); aumentata tolleranza agli addotti platino-DNA.