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Clonazepam

Rivotril

Farmacologia - Come agisce Clonazepam?


         

Il clonazepam (brevettato nel 1962) è una benzodiazepina dotata di proprietà sedative e anticonvulsivanti che trova impiego come antiepilettico.

La sua notevole potenza antiepilettica e la lunga durata d’azione rendono il clonazepam indicato nel trattamento del piccolo male e nella profilassi delle assenze epilettiche (Brodie, 1996). Il piccolo male è la forma di epilessia più frequente nell’età evolutiva. E’ una crisi epilettica generalizzata, idiopatica (origine genetica), caratterizzata da sospensione della coscienza (blocco delle attività psichiche) senza comparsa di convulsioni.

Il clonazepam è indicato nel trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut, grave forma di epilessia generalizzata. E’ considerata una forma di assenza atipica in quanto può presentarsi anche con crisi convulsive di tipo atonico (afflosciamento del paziente per perdita del tono muscolare) e tonico-cloniche. La sindrome di Lennox-Gastaut insorge entro la prima decade di vita del bambino e si accompagna a ritardo mentale.

Il clonazepam è inoltre efficace nel trattamento delle convulsioni acinetiche e miocloniche (contrazione muscolare asimmetrica), nel trattamento delle convulsioni miocloniche refrattarie e in caso di mioclonia notturna (Brodie, 1996). In caso di convulsioni tonico-cloniche, il clonazepam determina lo sviluppo di una tolleranza precoce che può portare, dopo sospensione del trattamento, ad un peggioramento delle convulsioni.

Il clonazepam ha mostrato efficacia terapeutica (uso off label) anche nel trattamento del dolore neuropatico, della sindrome di Gilles de la Tourette, della sindrome della gambe senza riposo (“restless leg”), della corea di Huntington e in alcune forme discinesiche.

Come tutte le benzodiazepine, il clonazepam agisce a livello limbico, talamico e ipotalamico e può indurre ogni tipo di depressione del sistema nervoso centrale (SNC): sedazione, ipnosi, diminuzione dell’ansia, rilassamento della muscolatura scheletrica, attività anticonvulsivante e coma. Poichè l’azione è maggiormente selettiva verso l’attività convulsivante, il clonazepam è impiegato in terapia come farmaco antiepilettico. Antagonizza le convulsioni indotte da pentametilentetrazolo e, sebbene con minor efficacia, quelle provocate da stimolazione elettrica. Inibisce la diffusione delle onde elettriche dai focolai epilettogeni della corteccia, del talamo, del sistema limbico, ma non è in grado di deprimerne la genesi (Browne, 1978).

Il meccanismo alla base della attività farmacologica del clonazepam è legato alla sua capacità di interferire con la trasmissione nervosa mediata dall’acido gamma-aminobutirrico (GABA), il principale aminoacido inibitorio del cervello. Il clonazepam è risultato capace di incrementare gli effetti inibitori presinaptici e postsinaptici mediati dal GABA, sia esogeno sia endogeno, a tutti i livelli del sistema nervoso centrale, potenziando la funzionalità dei canali del cloro associati al recettore GABA-A

Il recettore GABA-A è un recettore ionoforo, accoppiato ad un canale ionico selettivo per gli ioni cloro: l’interazione con il GABA attiva il canale e determina un passaggio di ioni cloro dall’esterno all’interno della membrana citoplasmatica con conseguente inibizione delle cellula. Il recettore del GABA è una glicoproteina formata da cinque subunità (alfa, beta, gamma, delta ed epsilon) che possono combinarsi in vario modo. Il GABA si lega ad un sito specifico localizzato sulla subunità beta: il suo effetto è antagonizzato dalla bicucullina. Il sito di interazione delle benzodiazepine si trova invece sulla subunità alfa la cui tipologia determina il profilo farmacodinamico della benzodiazepina, se prevalentemente ansiolitico oppure sedativo. La presenza della subunità gamma conferisce sensibilità alle benzodiazepine.

Quando la benzodiazepina si lega al suo recettore modula, potenziandoli, gli effetti farmacologici del GABA che, pertanto, deve essere legato al proprio sito recettoriale. La benzodiazepina aumenta la frequenza di apertura del canale ionico del recettore del GABA; la sua azione si differenzia da quella dei barbiturici che agiscono invece prolungando l’apertura del canale e possono sostituirsi al GABA con azione GABA-mimetica (Goodman e Gilman, 1996).

L’azione farmacologica delle benzodiazepine può essere antagonizzata dal flumazenil, impiegato come antidoto in caso di sovradosaggio.