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Diltiazem

Dilzene, Tildiem e altri

Farmacologia - Come agisce Diltiazem?


         

Il diltiazem (INN: diltiazem), derivato del benzotiazepinone, è un calcio-antagonista non diidropiridinico: inibisce il flusso di ioni calcio in entrata attraverso la membrana delle cellule muscolari lisce, sia vascolari che miocardiche, mantenendo invariati i livelli sierici di calcio.

La riduzione di questo flusso, probabilmente causata dalla deformazione dei canali, inibisce i meccanismi di controllo del passaggio degli ioni calcio e interferisce con il rilascio degli stessi dal reticolo sarcoplasmatico. Alla complessiva riduzione di concentrazione intracellulare di calcio consegue l’inibizione della contrazione della muscolatura liscia vasale, con dilatazione delle arterie coronariche e sistemiche e aumento del rilascio di ossigeno al tessuto miocardico. Nel complesso si verifica quindi un aumento dose-dipendente del flusso sanguigno coronarico.

Il diltiazem possiede effetti modesti sul sistema venoso e perciò non altera il pre-carico. Il blocco dei canali lenti del calcio tende ad aumentare con un aumento della frequenza di stimolazione della membrana. L’effetto vasodilatatore è minore di quello del verapamil o della nifedipina. Riduce il lavoro cardiaco per riduzione del post-carico (vasodilatazione periferica).

Diminuisce la domanda miocardica di ossigeno tramite la riduzione sia della funzionalità cardiaca che del post-carico: aumenta la tolleranza da sforzo in pazienti coronaropatici affetti da angina instabile (Low et al., 1981). L’aumento della performance da sforzo, specie in pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, sembra essere maggiore di quella indotta dal propranololo (Anderson et al., 1984).

Il diltiazem aumenta la funzionalità sistolica e diastolica del ventricolo sinistro in caso di coronaropatia (Puddu et al., 1985).
Deprime l’automatismo del nodo S-A e la conduzione del nodo A-V. Allunga, quindi, il tempo di conduzione atrioventricolare e il periodo refrattario funzionale del nodo A-V con conseguente bradicardia.
Gli effetti elettrofisiologici del diltiazem lo rendono un ottimo farmaco per il controllo e/o la conversione delle aritmie sopraventricolari.

In pazienti già infartuati ma senza disfunzioni del ventricolo sinistro il diltiazem è risultato efficace nel ridurre l’incidenza di eventi cardiaci ricorrenti.

A livello vascolare il diltiazem provoca vasodilatazione sia delle arteriole di piccole dimensioni che delle arterie di grandi dimensioni. Questa vasodilatazione provoca, nel paziente iperteso, la riduzione dei valori pressori senza che si manifesti tachicardia riflessa.

La frequenza cardiaca diminuisce grazie all’effetto cronotropo negativo del farmaco.

I flussi ematici viscerali, in particolare quello renale, risultano immodificati o tendono ad aumentare.

Il diltiazem può indurre un moderato effetto natriuretico dopo somministrazione acuta. Non stimola il sistema renina-angiotensina-aldosterone e non provoca ritenzione idrica.

Il diltiazem, somministrato alle dosi terapeutiche, influenza il metabolismo dell’adenosina e alcuni metaboliti purinici potrebbero essere impiegati come markers per individuare specifici tipi di ischemia cardiaca (Yeung et al., 1997).

Ipertensione
In pazienti con ipertensione sistemica (pressione diastolica compresa fra 90-95 e 110-115 mmHg) il diltiazem (120-360 mg/die) diminuisce i valori pressori del 5-10% in circa il 50% dei pazienti trattati (Pool et al., 1986). L’entità della riduzione dei parametri pressori dipende dai valori pretrattamento.

Nel trattamento dell’ipertensione sistemica, il diltiazem (180-360 mg/die) è risultato efficace quanto idroclorotiazide (25-100 mg/die) nel ridurre i valori pressori diastolici (50-90% di pazienti responder); l’associazione dei due farmaci esplica un’azione antipertensiva maggiore rispetto a ciascuna monoterapia.

Ha mostrato efficacia terapeutica analoga a propranololo e atenololo; a captopril ed enalapril. In pazienti non rispondenti a diltiazem (360 mg/die) o captopril (150 mg/die), l’associazione dei due farmaci ha permesso di ottenere diminuzione dei valori pressori e della frequenza cardiaca (Wolfson et al., 1988).

Il diltiazem è risultato efficace anche quanto nifedipina nel ridurre la pressione diastolica durante test da sforzo, mentre la diminuzione dei valori sistolici non è stata significativa; il diltiazem ha diminuito la frequenza cardiaca dell’8-10%. In caso di ipertensione associata a ischemia, entrambi i farmaci hanno ridotto la frequenza degli attacchi anginosi, migliorato la tolleranza alla fatica e mantenuto sotto controllo la pressione (Frishman et al., 1985).

In trattamenti a lungo termine, il diltiazem è risultato efficace sia in caso di ipertensione diastolica o sistolica sia in caso di ipertensione diastolica-sistolica. Il farmaco non ha indotto tolleranza ed è stato associato ad una buona tollerabilità.

In caso di ipertensione maligna, il diltiazem (0,005-0,04 mg/kg/min infusione e.v. oppure 10 mg in bolo) ha determinato una marcata riduzione della pressione sistolica e diastolica entro un’ora dalla somministrazione, quindi una riduzione più graduale nelle 6 ore successive (diminuzione media da 224/136 mmHg a 175/95 mmHg con infusione e.v. (27%); da 212/132 mmHg a 198/119 mmHg con iniezione in bolo (7%)) (Onoyama et al., 1987).

Nel trattamento dell’ipertensione postoperativa il diltiazem (0,3 mg/kg e.v. seguito da 0,003 mg/kg/min fino a intubazione) è risultato più efficace di placebo e nifedipina (10 mg) nel mantenere sotto controllo i valori pressori in caso di endoarterectomia carotidea (ipertensione: 19% vs 62% vs 24% dei pazienti trattati rispettivamente con diltiazem, placebo, nifedipina) (Rétamal et al., 1986).

In caso di pazienti sottoposti a by-pass coronarico, il diltiazem è risultato efficace quanto sodio nitroprussiato e nifedipina nel mantenere la pressione arteriosa media vicino a valori di 90 mmHg, ma si è dimostrato l’unico farmaco in grado di migliorare la tachicardia e l’incremento della compliance miocardica associati all’ipertensione (Mullen et al., 1988).

Il diltiazem è disponibile anche in formulazione a rilascio prolungato. In questo caso, il farmaco viene somministrato una sola volta nell’arco della giornata, possibilmente alla stessa ora, per seguire quanto più possibile le oscillazioni pressorie che si verificano nelle 24 ore. La formulazione a rilascio prolungato risulta particolarmente efficace nel ridurre i picchi circadiani della pressione arteriosa che si verificano al mattino sia nei normotesi sia negli ipertesi (Claas, Glasser, 2005).

Ipertensione polmonare
Il diltiazem riduce la pressione arteriosa polmonare media (35%) e le resistenze polmonari (43%) in pazienti affetti da ipertensione polmonare e tale effetto risulta maggiore di quello che si evidenzia a carico della circolazione sistemica.

Sia diltiazem che nifedipina riducono l’ipertensione polmonare, ma mentre il primo non modifica lo scambio gassoso, la pressione parziale dell’ossigeno (pO2) e la perfusione, la seconda incrementa la perfusione nelle aree poco ventilate, riduce la pO2 del 10%, incrementa la gittata cardiaca e il lavoro del ventricolo destro (Mélot et al., 1983; Davidson et al., 1989).

Angina stabile
Il diltiazem induce un incremento significativo nella tollerabilità allo sforzo, nel prolungare il tempo di latenza prima della comparsa del sottoslivellamento (1 mm) del segmento ST dell’elettrocardiogramma, nel ridurre la frequenza degli attacchi anginosi e l’impiego di nitroglicerina. In trattamenti a lungo termine, il farmaco non ha indotto tolleranza.

In caso di pazienti sintomatici, in trattamento con dosi massime di propranololo associato o meno a nitrati a lunga durata d’azione, l’aggiunta del diltiazem al trattamento farmacologico ha indotto una riduzione del 50% degli attacchi anginosi, un miglioramento della tolleranza all’esercizio associato a una riduzione di segni da sofferenza ischemica cardiaca (Humen et al., 1986).

L’attività antischemica del diltiazem è in parte dovuta alla riduzione del doppio prodotto (frequenza cardiaca x pressione sistolica) indotta dal farmaco sia a riposo sia sotto sforzo in condizioni sottomassimali (il doppio prodotto è un parametro che indica il consumo di ossigeno da parte del cuore).

Il diltiazem migliora inoltre la frazione d’eiezione (a differenza di propranololo); non deprime la funzionalità ventricolare sinistra in associazione con beta antagonisti. L’attività antipiastrinica mostrata dal diltiazem potrebbe sostenere in parte la sua attività antianginosa (Klinke et al., 1995).

Il diltiazem è risultato efficace quanto propranololo, metoprololo, nadololo, atenololo nel migliorare la tolleranza all’esercizio, il tempo di latenza prima della comparsa di variazioni del segmento ST o di angina e nel ridurre la frequenza degli attacchi. Inoltre l’associazione diltiazem più beta-antagonista può dare un effetto anti-ischemico addizionale che però non sempre determina un aumento del tempo effettivo di tolleranza all’esercizio (Schroeder et al., 1985).

Il diltiazem in associazione a propranololo è risultato efficace quanto nifedipina più propranololo, verapamil più propranololo nel migliorare la tolleranza all’esercizio e nel ridurre la frequenza degli attacchi di angina.

Il diltiazem si è dimostrato più efficace di nifedipina nel ridurre la frequenza degli attacchi anginosi e nell’aumentare i giorni con assenza di dolore anginoso (Frishman et al., 1988); più efficace di verapamil (Pagliano, 1985).

L’associazione diltiazem più nifedipina ha indotto risposta terapeutica in pazienti non responsivi alla monoterapia, ma con un incremento degli effetti collaterali (Frishman et al., 1988).

Angina instabile
Il diltiazem (0,3 mg/kg in bolo più 0,2 mg/min in infusione) è stato confrontato con nitroglicerina (2-4 mg/h in infusione) in pazienti affetti da angina instabile; i due farmaci sono stati somministrati per 24 ore e mentre nel gruppo trattato con diltiazem il dolore è scomparso in circa 60 minuti e non vi sono stati casi di infarto o di attacchi anginosi, questi sono stati riscontrati nel gruppo trattato con nitroglicerina (Urbaszek, Graf, 1988).

In caso di pazienti non ben controllati con nitroglicerina ed eparina, la somministrazione di diltiazem è risultata meno efficace del verapamil nel ridurre il numero totale di episodi ischemici (69% vs 75%).

Il diltiazem si è dimostrato più efficace di propranololo nel trattamento dell’angina instabile da spasmo coronarico, mentre il propranololo ha mostrato efficacia analoga o maggiore in caso di angina instabile accompagnata da altre variazioni dell’elettrocardiogramma oltre al sopradislivellamento del segmento ST (Chaffman, Brogden, 1985). Comunque il diltiazem può essere considerato un’alternativa terapeutica efficace rispetto al propranololo in caso di pazienti con angina instabile in cui lo spasmo coronarico non rappresenta la caratteristica maggiore (Théroux et al., 1985).

Il diltiazem sembrerebbe svolgere un’azione antinfiammatoria nel trattamento dell’angina instabile aumentando le concentrazioni di IL-10 che sono normalmente basse in questa patologia (bassi livelli di IL-10 possono favorire l’instabilità delle placche e lo sviluppo di sindromi coronariche acute) (Dubey, Hesong, 2006).

Infarto miocardico
Il diltiazem ha indotto una riduzione non significativa del rischio di reinfarto in caso di pazienti con infarto miocardico acuto; esplica un effetto protettivo in caso di angina associata a variazioni transitorie del tratto ST-T dell’elettrocardiogramma.

L’incidenza degli eventi cardiaci in pazienti in trattamento con diltiazem è stata maggiore in presenza di congestione polmonare (26% vs 18% rispettivamente in pazienti con congestione polmonare in trattamento con diltiazem e placebo; 8% vs 11% rispettivamente in pazienti senza congestione polmonare in trattamento con diltiazem e placebo). Una correlazione simile, anche se non significativa, è stata evidenziata fra frazione di eiezione e trattamento con diltiazem: la frequenza di eventi cardiaci è risultata maggiore in caso di pazienti con frazione di eiezione inferiore al 40%.

In casi di infarto senza onda Q, il diltiazem è stato associato ad una riduzione degli eventi cardiaci del 40% (Boden et al., 1988).

Ischemia
Il diltiazem è risultato efficace nel prevenire la comparsa di eventi ischemici in pazienti predisposti, affetti cioè da coronaropatia, nel periodo pre- e postoperativo in caso di procedure chirurgiche non cardiache (Godet et al., 1987).

In alcuni trial è risultato efficace nel ridurre il numero di episodi di ischemia silente, definita come un sottoslivellamento del segmento ST-T dell’elettrocardiogramma maggiore o uguale a 1 mm in assenza di dolore toracico.

In altri trial, la terapia con diltiazem ha richiesto dosaggi elevati (300 mg/die) e l’aggiunta di nitrati a lunga durata d’azione per ottenere un controllo soddisfacente degli episodi di ischemia silente (Pesola et al., 1987).

Il diltiazem è risultato più efficace di nifedipina (Frishman et al., 1988); di efficacia simile a verapamil nel ridurre il numero di eventi di ischemia silente (Mauri et al., 1988).

Cardiomiopatia
Il diltiazem aggiunto alla terapia convenzionale per il trattamento della cardiomiopatia (digitalici, diuretici, vasodilatatori) è stato associato ad un miglioramento sia della funzionalità miocardica e delle condizioni cliniche dei pazienti (miglioramento di parametri clinici quali ingrossamento epatico, edema periferico, ritmo di galoppo, quarto suono sistolico) sia ad una riduzione della mortalità.

Il diltiazem (180 mg/die) ha mostrato efficacia terapeutica simile a verapamil (240 mg/die) nel ridurre la sintomatologia soggettiva associata a cardiomiopatia (palpitazioni, superficialità del respiro, dolore toracico, vertigine, affaticamento) (83% vs 71% dei pazienti) (Toshima et al., 1983).

Aritmie
Il diltiazem prolunga il periodo refrattario effettivo e funzionale della conduzione del nodo atrioventricolare e intranodale (intervallo A-H) tramite un effetto inibitorio sulla corrente lenta in entrata del calcio nella cellula miocardica. Il farmaco risulta così efficace nel trasformare la tachicardia sopraventricolare parossistica in ritmo del seno o nel rallentare la risposta ventricolare nel caso in cui tale conversione non sia possibile.

Sebbene il diltiazem non sia in grado di modificare in modo significativo il periodo refrattario effettivo delle miocellule ventricolari e delle cellule del tessuto di conduzione che costituiscono il sistema di His-Purkinje, in alcuni pazienti il farmaco ha ridotto l’incidenza di contrazioni ventricolari premature (65%).

In uno studio, il diltiazem ha indotto risposta terapeutica comparabile a quella di verapamil, ma a differenza di quest’ultimo il rallentamento indotto sulla conduzione ventricolare è risultata persistere per 3-9 ore.

Il diltiazem è risultato più efficace di digossina nel migliorare la frequenza cardiaca sotto sforzo, ma questo effetto positivo non ha provoca un incremento della tolleranza all’esercizio fisico.

Fibrillazione atriale/flutter
In pazienti affetti da fibrillazione atriale o flutter, il diltiazem (0,1-0,3 mg/kg e.v. oppure 240-360 mg/die per os) induce un rallentamento della risposta ventricolare che solo in qualche caso viene trasformato in ritmo sinusale. L’efficacia terapeutica del diltiazem aumenta se associato a trattamento con digossina.

In caso di pazienti con fibrillazione atriale parossistica associata a sindrome di Wolff-parkinson-White il diltiazem sostiene la fibrillazione atriale e incrementa la frequenza di contrazione ventricolare probabilmente accelerando la conduzione anterograda lungo vie accessorie (Shenasa et al., 1988). In questa classe di pazienti la somministrazione di diltiazem è controindicata.

In uno studio clinico, condotto in pazienti con fibrillazione atriale e frequenza cardiaca superiore a 120 bpm, il diltiazem è risultato più efficace di digossina o amiodarone nell’indurre il controllo della frequanza cardiaca sia in termini di rapidità d’azione sia in termini di percentuale di pazienti in cui il controllo è stato raggiunto (90% con diltiazem vs 74% con digossina o amiodarone). Inoltre, dopo un’ora dalla somministrazione, i pazienti nel gruppo diltiazem presentavano i valori più bassi di frequenza ventricolare, la riduzione più elevata, rispetto al basale, sia della frequanza cardiaca sia della gravità dei sintomi associati alla fibrillazione atriale; una durata inferiore della degenza ospedaliera rispetto agli altri due gruppi di trattamento (Siu et al., 2009).

Cardioplegia
Il razionale dell’impiego del diltiazem in cardioplegia è dato dal fatto che il farmaco si è dimostrato efficace nel limitare il danno miocardico in caso di ischemia o riperfusione coronarica in seguito a procedura chirurgica.
Il diltiazem è risultato migliorare l’indice cardiaco (parametro, ottenuto dal rapporto fra gittata cardiaca/minuto e superficie corporea, che rappresenta un indice di funzionalità cardiaca) e l’indice di lavoro in caso di stroke ventricolare sinistro nel periodo immediatamente successivo all’intervento chirurgico.
Il calcio-antagonista riduce l’insorgere e la gravità di episodi di ischemia miocardica in caso di angioplastica coronarica transluminale.

In caso di by-pass coronarico o angioplastica coronarica, il diltiazem, rispetto a nitroglicerina, ha ridotto l’incidenza di elevati livelli postoperatori di creatinina chinasi (20% vs 65% dei pazienti), di segni ecografici di ischemia o di disturbi della conduzione o del ritmo, di ipertensione (15% vs 60%, by-pass cardiopolmonare), di depressione della contrattilità miocardica (15% vs 45%) (Donegani et al., 1986).

Durante interventi di rivascolarizzazione coronarica, gli effetti antischemici ed antiaritmici del diltiazem e del nicorandil sono comparabili, ma il primo in più causa una diminuzione dell’indice cardiaco ed un aumento nell’indice di resistenza vascolare sistemica (Hegde et al., 2005).

Fenomeno di Raynaud
Il diltiazem è stato impiegato nel trattamento del fenomeno di Raynaud data la sua attività miorilassante sulla muscolatura liscia vasale.
Il fenomeno di Raynaud è caratterizzato da vasospasmi reversibili alle dita che possono essere di natura traumatica, idiopatica o associata a disfunzioni del tessuto vascolare o connettivale.
Sebbene il farmaco sia risultato efficace nel ridurre la frequenza e la durata dei vasospasmi digitali, l’impiego a lungo termine e la sua attività terapeutica sulle conseguenze invalidanti (gangrena) dovute alla malattia non sono state ancora definite.

Emicrania
Il diltiazem è risultato efficace nel ridurre la frequenza mensile degli attacchi di emicrania (98% vs 20% dei pazienti rispettivamente con diltiazem e placebo), la loro durata (99,64% vs 7,64%) e la concentrazione serotoninergica plasmatica (70% vs 40%) (Paterna et al., 1985).

Patologie rettali
Nel trattamento topico di fessure anali croniche, il diltiazem è risultato più rapido del betanecolo nell’indurre sollievo dei sintomi ed è stato associato ad una risposta terapeutica maggiore (Araujo et al., 2010). Ha presentato un profilo di tollerabilità migliore rispetto alla nitroglicerina (Puche et al., 2010); è associato ad una minor incidenza di mal di testa rispetto al gliceril trinitrato (Sanei et al., 2009); ha ridotto il ricorso alla chirurgia in circa la metà dei pazienti trattati (Fernández García et al., 2009).

L’applicazione topica perianale di diltiazem dopo emorroidectomia ha ridotto significativamente il dolore post-operatorio, probabilmente causato da spasmi dello sfintere anale interno (Amoli et al., 2009).

Il diltiazem è stato inoltre utilizzato nella proteinuria associata a nefropatia diabetica (Bakris et al., 1990), nel trattamento dei geloni (Patra et al., 2003), in un caso di calcinosi cutanea associata a dermatomiosite (Abdallah-Lotf et al., 2005).