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Doxazosin

Cardura, Doxazosina e altri

Farmacologia - Come agisce Doxazosin?


         

Il doxazosin è un farmaco che agisce su un particolare recettore di membrana, il recettore alfa1 adrenergico post-sinaptico, inibendolo (antagonista competitivo del recettore adrenergico alfa1).

Ipertensione arteriosa
Il recettore alfa1 adrenergico è presente sulla muscolatura liscia dei piccoli vasi. Il doxazosin legandosi ai recettori alfa1 vasali provoca una riduzione delle resistenze vascolari periferiche (per rilassamento della muscolatura vasale), effetto che è alla base dell’azione ipotensiva del farmaco. In uno studio in vivo è stato evidenziato come l’effetto ipotensivo del doxazosin dipenda dall’interazione sinergica dei suoi due enantiomeri (il doxazosin è una miscela racemica di due enantiomeri, (-) doxazosin e (+) doxazosin; gli enantiomeri hanno stessa struttura chimica ma sono l’uno immagine speculare dell’altro) (Zhao et al., 2014).

Il doxazosin presenta una curva “dose-risposta” piuttosto ampia, aumentando cioè la dose aumenta l’entità dell’effetto ipotensivo. Questo richiede, di conseguenza, di individualizzare la dose ottimale (titolazione del dosaggio) in modo da ottenere una riduzione della pressione adeguata in assenza o quasi di effetti collaterali clinicamente significativi. Il range di efficacia del doxazosin varia da 2 a 16 mg/die, ma le dosi ottimali oscillano in genere fra i 2 e gli 8 mg/die. A dosi maggiori aumenta l’attivazione riflessa del sistema nervoso simpatico e del sistema renina angiotensina, per cui tali dosi si utilizzano in associazione ad altri farmaci antipertensivi (Taddei, 2008).

Gli effetti ipotensivi del doxazosin sono minori quando il paziente è in posizione supina. Il farmaco inoltre è associato ad un efffetto “prima dose” di ipotensione posturale.

In uno studio di confronto fra doxazosin in formulazione standard e doxazosin a rilascio modificato non sono state osservate differenze nel controllo dei valori della pressione in pazienti con ipertensione lieve-moderata. La formulazione a rilascio modificato (doxazosin 4 mg) è risultata più efficace nell’indurre abbassamento della pressione arteriosa solo durante la prima settimana di trattamento, quando il doxazosin in formulazione standard è stato somministrato alla dose iniziale di 1 mg/die, poi successivamente incrementata a 2 mg la seconda settimana e a 4 mg la terza settimana (lo studio è durato 9 settimane). Al termine della prima settimana, la percentuale di pazienti che aveva raggiuto il valore di pressione target è risultata quasi doppia con doxazosin a rilascio modificato (40,6% vs 22,3%, p=0,005) (Os, 2006).

Da un punto di vista del meccanismo d’azione, il doxazosin può essere associato a tutte le principali classi di farmaci antipertensivi. In particolare l’associazione con i calcio antagonisti (diidropiridinici e non diidropiridinici) potenzia l’azione alfa bloccante del doxazosin (Nalbantgil et. 2000; Chapman et al., 2008). Fa eccezione a quanto detto sopra, l’associazione con la clonidina (combinazione terapeutica utilizzata poco frequentemente, in alcune forme di ipertensione resistente). I due farmaci pur presentando selettività d’azione su specifici tipi recettoriali - il doxazosin essendo un alfa1 bloccante e la clonidina un alfa2 stimolante - hanno meccanismi d’azione di fatto antagonisti, per cui l’uno “limita” l’effetto dell’altro (Taddei, 2008).

A differenza dei farmaci alfa bloccanti non selettivi, la somministrazione continuata di doxazosin non è stata associata ad un effetto di tolleranza.

La somministrazione di doxazosin può provocare tachicardia riflessa, ma l’effetto risulta limitato perché la selettività d’azione del farmaco sui recettori alfa1 lascia scoperti i recettori alfa2 presinaptici. Questi recettori controllano, con un meccanismo di retroazione (feedback) negativa (inibizione) il rilascio di noradrenalina. Pertanto quando viene somministrato il doxazosin, la vasodilatazione induce un’attivazione riflessa del sistema nervoso simpatico che provoca il rilascio di noradrenalina, inibita dalla stimolazione dei recettori alfa2 presinaptici. L’attivazione riflessa del simpatico può essere ulteriormente antagonizzata quando il doxazosin è somministrato in terapia combinata con un beta bloccante o un farmaco attivo sul sistema renina-angiotensina (Taddei, 2008).

Il doxazosin è risultato influenzare positivamente il profilo dei lipidi plasmatici, determinando un miglioramento del rapporto fra colesterolo-HDL e colesterolo totale, una riduzione dei trigliceridi e un aumento della sensibilità all’insulina nei pazienti con diabete mellito (Lehtonen et al., 1986).

Ipertrofia prostatica benigna (IPB)
A livello di vescica (capsula e collo) e di prostata (stroma muscolare), il blocco dei recettori alfa1 causa rilassamento del tessuto muscolare e questo effetto favorisce lo svuotamento della vescica. Il doxazosin è pertanto indicato nel trattamento dei pazienti con ostruzione del flusso urinario associata a ipertrofia prostatica benigna (ingrossamento del volume della prostata). Il farmaco è risultato efficace nel controllo dei sintomi correlati all’ipertrofia prostatica, ma non ha effetti sulla progressione della malattia.

L’azione del doxazosin sulla muscolatura urogenitale è piuttosto rapida, evidente già con la prima dose somministrata, ma perdura solo finché il farmaco viene somministrato: cessata la terapia, cessa anche l’effetto terapeutico.

Nei pazienti con ipertrofia prostatica benigna e ipertensione arteriosa, il doxazosin agisce anche come antipertensivo, mentre questo effetto non è evidente nei pazienti con valori di pressione arteriosa nella norma (questo non esclude il rischio di ipotensione ortostatica soprattutto nella fase iniziale della terapia) (Steers, Kirby, 2005).

La combinazione del doxazosin, inibitore alfa1 adrenergico, con la finasteride, inibitore della 5alfa-reduttasi, è risultata migliore della monoterapia con i due singoli farmaci nel migliorare l’International Prostate Symptom Score (IPSS) e la velocità massima di flusso urinario (Qmax) (Kirby et al., 2003).

La combinazione doxazosin-finasteride è stata presa in considerazione anche nello studio MTOPS (Medical Therapy Of Prostatic Symptoms). In questo studio più di 3000 uomini con ipertrofia prostatica benigna sono stati randomizzati in doppio cieco ad assumere doxazosin, finasteride o la combinazione dei due farmaci per un periodo medio di 4,5 anni. L’esito clinico principale dello studio era rappresentato dalla progressione clinica definita come il verificarsi di almeno uno dei seguenti eventi: aumento di almeno 4 punti del punteggio attribuito al quadro sintomatologico, ritenzione urinaria acuta, insufficienza renale, infezioni ricorrenti delle vie urinaria (almeno 2 episodi all’anno), incontinenza urinaria. Al termine dello studio il rischio di progressione clinica è diminuito del 39% (vs placebo) con doxazosin (p<0,001), del 34% (vs placebo) con finasteride (p=0,002) e del 66% con la terapia combinata doxazosin più finasteride (vs placebo, p<0,001; vs doxazosin, p<0,001; vs finasteride, p<0,001). La terapia combinata è risultata più efficace nel controllare la sintomatologia rispetto ai due singoli farmaci. Ma a differenza della terapia combinata e della finasteride, il doxazosin è risultato efficace quasi esclusivamente nel ridurre i sintomi urologici senza influenzare il rischio di ritenzione urinaria acuta o la necessità di un intervento invasivo (esito clinico secondario) (McConnell et al., 2003). Per quanto riguarda l’incidenza di infezioni del tratto urinario (5 casi) e l’insufficienza renale (nessun caso attribuibile a ipertrofia prostatica benigna), il numero di eventi non è stato sufficiente per un’analisi statistica di dati. L’analisi dei dati relativi ad eventuali variazioni della funzionalità sessuale, altro esito clinico secondario dello studio, ha messo in evidenza l’assenza di effetti del doxazosin sulla sfera sessuale, mentre ha rilevato un peggioramento nei pazienti trattati con finasteride o con la terapia combinata finasteride più doxazosin (Fwu et al., 2014).