Fentanil

Durogesic, Effentora, Istanyl, Vellofent e altri

Avvertenze - Quali informazioni conoscere prima di usare Fentanil?

Conservazione: poiché il fentanil è un farmaco che se usato impropriamente può costituire un pericolo per la vita, deve essere conservato in un luogo sicuro e protetto, accessibile solo al paziente adulto e/o a chi se ne prende cura (caregiver).

Pazienti naive: l’uso di fentanil transdermico (cerotto), anche alla dose più bassa, in pazienti mai trattati con oppioidi (naive) può raramente causare depressione respiratoria severa anche con esito fatale. Il rischio è maggiore in pazienti che utilizzano il cerotto a base di fentanil per trattare il dolore non oncologico, in pazienti anziani o in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale. Il fentanil quando utilizzato per trattare il dolore episodico intenso (somministrazione sublinguale, transmucosale, nasale) è raccomandato esclusivamente per pazienti che utilizzano gli oppioidi come terapia antalgica di base.

Depressione respiratoria: la depressione respiratoria costituisce il principale rischio associato all’uso di oppioidi, incluso il fentanil, perché può causare arresto cardiorespiratorio per ipossia e aumento eccessivo di anidride carbonica nel sangue (ipercapnia). L’incidenza e la gravità di questo effetto avverso è dose-dipendente ed è influenzato anche dalla velocità di somministrazione del fentanil (i boli per endovena sono più rischiosi) e dalla tolleranza o meno al farmaco (concentrazioni plasmatiche di fentanil pari a 1-2 microgrammi/L possono causare depressione respiratoria nelle persone che non sono tolleranti al farmaco). I pazienti in terapia cronica sviluppano infatti tolleranza verso la depressione respiratoria. Gli oppioidi possono inoltre causare disturbi respiratori durante il sonno tra cui apnea centrale (dose-dipendente) e ipossia correlata al sonno. In caso di apnea centrale correlata al sonno la dose di oppioide deve essere ridotta. La depressione respiratoria da oppioide è antagonizzata dal naloxone (antagonista oppioide).

Dipendenza da oppioidi: i farmaci oppioidi somministrati ripetutamente causano dipendenza fisica e psicologica; possono causare tolleranza (necessità di aumentare la dose) agli effetti analgesici e iperalgesia.

Interruzione della terapia con oppioidi: il trattamento con farmaci oppioidi deve essere interrotto riducendo gradualmente la dose di farmaco. La brusca interruzione infatti può causare sindrome da astinenza. In caso di terapie prolungate a dosaggio elevato, la riduzione graduale della dose può richiedere anche mesi. Nei neonati la sindrome da astinenza può comparire dopo terapie di durata superiore ai 5 giorni o in caso di dosi totali maggiori di 1,6 mg/kg. L’uso prolungato di oppioidi in gravidanza può scatenare una sindrome da astinenza neonatale. La sindrome da astinenza è caratterizzata da sintomi gastrointestinali (crampi addominali, nausea, vomito, diarrea), respiratori (rinorrea) cardiovascolari (aumento frequenza cardiaca, palpitazioni, aumento pressione arteriosa), muscolari (brividi, mialgia) e neurologici e psichici (irrequietezza, irritabilità, agitazione, ansia, debolezza, sudorazione, midriasi, lacrimazione, sbadigli, ipercinesia, tremore, insonnia, anoressia).

Disturbo da uso di oppioidi (uso compulsivo di oppioidi): questo disturbo può manifestarsi con l’uso ripetuto di un farmaco oppioide, incluso fentanil. Il rischio è maggiore con dosaggi elevati e terapie prolungate. Per ridurre tale rischio, prima di iniziare la terapia con fentanil le linee guida raccomandano di stabilire con il paziente gli obiettivi del trattamento e le modalità di interruzione dello stesso. Chi si occupa del paziente deve inoltre monitorare eventuali segni o sintomi di disturbo da uso di oppioidi; nel caso il paziente deve essere inviato ad uno specialista delle dipendenze e deve essere rivalutata la terapia. Fattori di rischio per il disturbo da oppioidi comprendono: anamnesi personale o familiare di abuso di sostanze, tabagismo, disturbi di salute mentale.

Iperalgesia da oppioidi: questo effetto consiste in un aumento della percezione del dolore non associato ad un peggioramento della malattia. L’iperalgesia da oppioidi può manifestarsi come aumento dell’intensità del dolore, come diffusione del dolore (da focale a più diffuso) o dolore in seguito ad uno stimolo che normalmente non lo provoca (allodinia). Se si sospetta iperalgesia da oppioidi, la dose di fentanil deve essere ridotta, se possibile, gradualmente.

Comparsa di effetti avversi con cerotto transdermico: se compaiono effetti avversi con l’uso di cerotti a base di fentanil, il paziente deve essere attentamente monitorato dopo la rimozione del cerotto per un tempo sufficiente a garantirne la sicurezza, considerando che l’eliminazione del fentanil dall’organismo è piuttosto lenta (la concentrazione plasmatica di fentanil si dimezza dopo 20-27 ore).

Farmaci depressivi del sistema nervoso centrale, alcol: l’uso contemporaneo di questi farmaci in pazienti in terapia con fentanil (dolore cronico, dolore episodico intenso) aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte e pertanto deve essere limitata a casi specifici, per i quali non siano disponibili alternative terapeutiche. Dato il potenziale rischio di tossicità (sedazione, depressione respiratoria), il paziente deve essere attentamente monitorato.

Patologie del sistema nervoso centrale: nei pazienti affetti da tumore cerebrale, ipertensione intracranica, alterazione della coscienza, coma, il fentanil può causare aumento della pressione intracranica per vasodilatazione cerebrale diretta e conseguente aumento di volume di sangue nell’organo, con un effetto complessivo di peggioramento delle condizioni neurologiche (de Nadal et al., 1998). Inoltre, la somministrazione rapida in bolo di fentanil può causare una riduzione transitoria della pressione di perfusione cerebrale come conseguenza del calo pressorio sistemico (pressione arteriosa) e dell’aumento della pressione intracranica (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2023). Sempre per somministrazione endovena, nei pazienti con patologie del sistema nervoso il fentanil può indurre rigidità muscolare, a carico anche dei muscoli del torace, compromettendo così la ventilazione e aumentando la pressione venosa centrale (una ridotta ventilazione, se non compensata, aumenta la concentrazione di anidride carbonica; l’eccesso di anidride carbonica è un potente vasodilatatore cerebrale). Questo rischio può essere ridotto somministrando il fentanil con iniezione ev. lenta, ricorrendo a premedicazione con benzodiazepine e uso di miorilassanti muscolari. Il fentanil somministrato per endovena (analgesia in anestesia) è controindicato in pazienti con trauma cranica o aumento della pressione intracranica (Agenzia Italiana del farmaco – AIFA, 2023).

Bradiaritmie: il fentanil è stato associato a bradicardia severa. La sua somministrazione pertanto richiede cautela in pazienti con bradiritmie pregresse o preesistenti (Hawley, 2013).

Ipotensione: il fentanil deve essere somministrato con cautela in pazienti a rischio di ipotensione (ipovolemia, insufficienza cardiaca compromessa) perché può indurre un peggioramento del quadro pressorio. Prima di somministrare il fentanil l’ipovolemia e/o l’ipotensione sintomatiche devono essere corrette.

Malattie polmonari croniche: poiché il fentanil può causare depressione respiratoria, i pazienti con malattie polmonari croniche, ostruttive o di altro tipo possono essere esposti ad un rischio maggiore di effetti avversi di tipo respiratorio.

Raffreddore comune: non modifica l’esposizione sistemica al fentanil somministrato come spray nasale a meno che il paziente non faccia uso di decongestionanti nasali (farmaci inducono vasocostrizione dei vasi della mucosa nasale).

Insufficienza epatica: poiché il fentanil è metabolizzato dal fegato, nei pazienti con compromissione della funzionalità dell’organo si può manifestare un rallentamento del metabolismo del fentanil con conseguente rischio di tossicità. Il rischio è maggiore in caso di terapia prolungata o infusione continua di fentanil (Hohne et al., 2004). In pazienti trattati per dolore cronico, l’applicazione di cerotti a base di fentanil è risultata sicura in presenza di malattia epatica anche severa (Vieira et al., 2019; Ojeda, Moreno, 2014; Bosilkovska et al., 2012). In pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva, senza pregressa malattia epatica severa, la farmacocinetica del fentanil somministrato per endovena (durata media infusione: 58 ore; velocità media: 100 microgrammi/ora) è risultata fortemente influenzata dalle condizioni di fegato (insufficienza epatica grave), cuore (insufficienza cardiaca congestizia) e peso corporeo (Choi et al., 2016). In pazienti con grave malattia epatica, tutti gli oppioidi (in particolare l’eroina) possono precipitare o aggravare un’encefalopatia epatica (Bosilkovska et al., 2012). Leucoencefalopatia è stata riportata anche con inalazione di fentanil (Eden et al., 2024). Di per sé, il fentanil non è un farmaco epatotossico (LiverTox, 2019).

Patologie biliari: il fentanil può causare aumento della pressione del dotto biliare, come conseguenza degli effetti anticolinergici, e occasionalmente spasmo dello sfintere di Oddì, che regola il flusso bilio-pancreatico nell’intestino.

Insufficienza renale: sebbene il fentanil sia metabolizzato essenzialmente per via epatica, l’insufficienza renale, soprattutto se in stadio avanzato, può comunque influenzare alcuni parametri farmacocinetici, quali il legame sieroproteico e il volume di distribuzione, con effetti sulla concentrazione di farmaco nel sangue (nei pazienti con insufficienza renale sono stati osservati sedazione e depressione respiratoria). Sulla base delle evidenze cliniche, il fentanil è considerato un farmaco di prima linea nel trattamento del dolore in pazienti con malattia renale cronica. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, poiché non può essere escluso il rischio di accumulo, è indicata una titolazione molto accurata e un monitoraggio stretto (il fentanil è un farmaco non dializzabile per cui la dialisi non corregge un eventuale sovradosaggio) (Coluzzi et al., 2020; Dolati et al., 2020; Davison, 2019).

Febbre: l’aumento della temperatura cutanea può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil somministrato per via transdermica, per cui i pazienti con febbre potrebbero andare incontro ad un aumento dell’esposizione sistemica al farmaco e conseguentemente ad un aumento del rischio di tossicità. I pazienti trattati con fentanil transdermico devono evitare l’esposizione della sede di applicazione del cerotto a fonti di calore, inclusi, termosifoni, letti ad acqua riscaldati, borse di acqua calda, lampade (termiche, abbronzanti), sole, bagni in acqua calda, saune, idromassaggi termali caldi.

Stipsi: gli oppioidi possono causare stipsi perché deprimono la motilità intestinale. Il paziente in terapia cronica con fentanil non sviluppa tolleranza verso questo effetto collaterale che pertanto deve essere gestito con misure adeguate, come ad esempio l’impiego di lassativi. I pazienti che soffrono di stipsi cronica devono prestare particolare attenzione a questo aspetto. In caso di ileo paralitico (presunto o accertato), il fentanil deve essere sospeso.

Miastenia grave: nei pazienti affetti da miastenia grave l’uso di fentanil richiede estrema cautela per l’elevato rischio di depressione respiratoria, possibile peggioramento della debolezza neuromuscolare e una maggiore vulnerabilità a effetti collaterali anche a dosi terapeutiche. Alcuni studi hanno valutato l’uso del fentanil in anestesia in pazienti con miastenia grave: in associazione a propofol, oppure sevoflurano, con protossido d’azoto i pazienti hanno evidenziato una buona tollerabilità (no paralisi) al farmaco (Hashimoto et al., 2022; Srivastava et al., 2015; De Grazia et al., 1992).

Sindrome serotoninergica: la co-somministrazione di fentanil con farmaci che possono causare sindrome serotoninergica richiede cautela perché l’associazione farmacologica può aumentarne il rischio (Baldo, 2021; Greenier et al., 2014). Il fentanil infatti oltre a legarsi ai recettori 5-HT1A e 2A, mostra un debole effetto inibitorio sulla proteina che trasporta la serotonina (SERT) dallo spazio sinaptico al neurone presinaptico (Baldo, Rose, 2020). I farmaci che possono causare sindrome serotoninergica includono, ma l’elenco non è esaustivo: inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o SSRI, inibitori della ricaptazione serotonina-noradrenalina o SNRI, inibitori delle monoaminossidasi o IMAO, alcuni antidepressivi triciclici, litio, alcuni farmaci anti emicrania. Se si sospetta sindrome serotoninergica il fentanil deve essere sospeso ed il paziente trattato sia per sindrome serotoninergica sia per eventuali sintomi da astinenza da oppioidi.

Effetti ormonali: il fentanil può interferire con l’asse ipotalamo- ipofisi, surrene/gonadi influenzando la concentrazione nel sangue di prolattina (aumento), cortisolo (riduzione) e testosterone (riduzione). Se le variazioni di concentrazione si traducono in effetti clinici (iperprolattinemia o insufficienza surrenalica), valutare l’interruzione della terapia con fentanil.

Pazienti epilettici: in letteratura sono riportati casi isolati di attività convulsiva, registrata con elettrocorticografia, anche in regioni cerebrali sane dopo somministrazione rapida di una dose elevata di fentanil (19-36 microgrammi/kg).

Pazienti anziani: possono essere meno efficienti nell’eliminazione del fentanil e di conseguenza possono andare incontro ad un’esposizione sistemica maggiore, potenzialmente tossica. L’uso di fentanil, richiede un attento monitoraggio per eventuali segni/sintomi di tossicità.

Pazienti pediatrici: il fentanil transdermico può essere utilizzato esclusivamente nei bambini con almeno 2 anni già sono in terapia con farmaci oppioidi. L’uso di fentanil per il dolore episodico intenso è approvato solo per pazienti adulti.

Farmaci inibitori del CYP3A4: il citocromo CYP3A4 è responsabile del metabolismo del fentanil. I farmaci che inibiscono il CYP3A4 possono indurre pertanto un aumento delle concentrazioni di fentanil nel sangue per inibizione farmacometabolica; tale aumento potrebbe esporre il paziente ad un maggior rischio di effetti avversi, inclusa depressione respiratoria. In generale la co-somministrazione di fentanil con farmaci che inibiscono il citocromo CYP3A4 non è raccomandata. Quando si usa fentanil transdermico (terapia cronica del dolore severo) le linee guida raccomandano di attendere almeno 2 giorni dalla sospensione di un farmaco inibitore del CYP3A4 prima di applicare un cerotto a base di fentanil (per alcuni farmaci CYP3A4 inibitori caratterizzati da una lunga emivita di eliminazione è necessario attendere anche più di 2 giorni). Dopo terapia con fentanil transdermico è necessario attendere almeno una settimana di tempo prima di iniziare una terapia con un farmaco inibitore del CYP3A4. Se è necessario somministrare fentanil e un farmaco inibitore del CYP3A4, il paziente deve essere attentamente monitorato per sintomi di tossicità da fentanil.

Buprenorfina, nalbufina, pentazocina: l’associazione di fentanil con questi farmaci non è raccomandata.

Gravidanza: il fentanil può attraversare la barriera placentare all’inizio della gravidanza e durante il parto. Evidenze scientifiche riportano la presenza dell’oppioide nel cervello fetale (Cooper et al., 1999). L’uso a lungo termine di fentanil in gravidanza è stato associato a comparsa di sindrome da astinenza neonatale. Il fentanil non è raccomandato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Il fentanil transdermico non è raccomandato come terapia analgesica per il dolore da parto (dolore acuto); inoltre il suo uso potrebbe comportare il rischio di depressione respiratoria neonatale.

Allattamento: il fentanil viene secreto nel latte materno. La maggior parte dei dati di letteratura relativi all’impiego del farmaco (uso epidurale o endovenoso) durate il travaglio e il parto non riportano effetti tossici sul neonato né sulla possibilità di allattare da parte della madre, anche se in alcuni casi potrebbe essere indicato un supporto all’allattamento esterno (il fentanil è stato associato ad una certa difficoltà a portare avanti l’allattamento al seno) (Takahata et al., 2023; Oommen et al., 2021; Lee et al., 2017; Beilin et al., 2005). L’uso del fentanil potrebbe ritardare la prima poppata e l’effetto sembrerebbe dose-dipendente (persistenza del fentanil nel sangue del bambino per 24 ore dalla sospensione della somministrazione) (Brimdyr et al., 2015). In caso di anestesia generale, l’allattamento al seno può essere ripreso appena la madre si sente in grado di farlo (LactMed, 2025). Per quanto riguarda l’uso del fentanil transdermico, i dati in letteratura sono altrettanto limitati: in una donna, trattata con fentanil transdermico durante la gravidanza e l’allattamento, la concentrazione di oppioide nel latte materno dopo 27 giorni dal parto, è risultata pari a 6,4 ng/ml, ma la concentrazione di fentanil nel sangue del bambino allattato è risultata non misurabile (Cohen, 2009). L’uso di oppioidi orali nelle madri che allattano può indurre sonnolenza neonatale che in rari casi può progredire fino a depressione severa del sistema nervoso centrale. I bambini fino al mese di età sono particolarmente sensibili agli effetti degli analgesici narcotici anche usati a basso dosaggio e i bambini nati prime della 37esima settimana di gestazione sono i più sensibili al fentanil perché la loro capacità di eliminare il farmaco è significativamente ridotta. Il fentanil pertanto dovrebbe essere utilizzato per un tempo limitato e a basso dosaggio con monitoraggio del bambino per la comparsa di segni eventuali di tossicità: sonnolenza eccessiva, difficoltà nell’attaccarsi al seno, respirazione difficoltosa o flaccidità (LactMed, 2025). A fini precauzionali, comunque, le schede prodotto del fentanil riportano l’indicazione di sospendere l’allattamento durante l’utilizzo del farmaco e di riprendere l’allattamento dopo un tempo che varia a seconda della formulazione di fentanil utilizzata (dopo 24 ore con fentanil per uso anestetico; 72 ore dopo la rimozione del cerotto transdermico) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2025).

Attività che richiedono attenzione e coordinazione costante: il fentanil poiché può alterare le capacità psicomotorie non deve essere utilizzato in un contesto che richieda attenzione e coordinazione motoria come guidare o usare macchinari.

Nota:
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