Fentanil
Durogesic, Effentora, Istanyl, Vellofent e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Fentanil?
Alcune formulazioni transmucosali orali di fentanil sfruttano una reazione effervescente per aumentare la velocità di dissoluzione della compressa e accelerare in questo modo l’assorbimento del farmaco. Con questo tipo di formulazione, il 50% della dose viene assorbito dalla mucosa, mentre la restante parte viene ingerita e assorbita lentamente attraverso il tratto gastrointestinale. Circa il 30% della quota ingerita arriva a livello sistemico bypassando l’effetto di primo passaggio epatico. Con le formulazioni che sfruttano la reazione di effervescenza, l’esposizione sistemica del fentanil risulta superiore del 30-50% a quella osservata con i sistemi transmucosali orali tradizionali (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2026). La somministrazione per via intranasale (spray) in parte aggira la barriera ematoencefalica, permettendo ad una quota di farmaco di arrivare direttamente e molto velocemente ai siti d’azione con un effetto analgesico estremamente rapido (Lotsch et al., 2013).
Il cerotto transdermico rilascia in maniera costante fentanil per un arco di tempo di 72 ore. L’oppioide tende ad accumularsi negli strati di cute a ridosso del cerotto per poi passare nella circolazione sistemica. La concentrazione del fentanil nel sangue aumenta progressivamente fino ad un valore stabile dopo 12-24 ore che si mantiene fino alla fine dell’applicazione del cerotto. Lo stato stazionario (steady state) è raggiunto alla fine dell’applicazione del secondo cerotto e rimane costante per le applicazioni successive (cerotto con ugual dosaggio). Per il fenomeno dell’accumulo a livello cutaneo, l’AUC e il picco plasmatico nell’intervallo tra due somministrazioni supera di circa il 40% i valori osservati dopo una sola applicazione. Poiché la concentrazione plasmatica allo steady state dipende dalla permeabilità cutanea e dalla velocità di eliminazione, la variabilità interindividuale delle concentrazioni nel sangue è elevata. L’applicazione di un cerotto nuovo dopo solo 24 ore è stata associata ad un aumento della concentrazione plasmatica del fentanil del 14% (modello farmacocinetico). Anche variazioni della temperatura della cute possono influenzare l’assorbimento transdermico: temperature elevate in set sperimentali hanno indotto aumenti significativi dell’assorbimento del farmaco (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2025).
Legame sieroproteico: 86-89%, di cui circa il 78% all’albumina e il 12% alla glicoproteina acida alfa-1 (Bird et al., 2023). Nella scheda prodotto del fentanil transdermico il legame sieroproteico indicato è più alto, pari ad un valore medio del 95% (77-100%) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2025). Nei neonati il legame sieroproteico è risultato pari al 70% nei bambini nati a termine e pari al 77% in quelli nati prematuri (debole correlazione negativa con l’età gestazionale (Wilson et al., 1997). L’acidosi aumenta la frazione libera (non legata) di fentanil nel sangue.
Volume di distribuzione: 3-10 L/kg (paziente adulto). Il fentanil presenta un volume di distribuzione nel comparto centrale di circa 15 litri e un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 400-500 litri. Nei bambini il volume di distribuzione totale dopo somministrazione endovenosa è maggiore rispetto a quello riscontrato negli adulti.
Il fentanil è caratterizzato da un ampio volume di distribuzione: l’assorbimento nei tessuti può avvenire sia per diffusione passiva che tramite molecole di trasporto. L’elevata lipofilia favorisce una diffusione iniziale del fentanil negli organi ad elevata perfusione, in primis il cervello (altri organi sono cuore, polmone, fegato e reni), e una redistribuzione successiva del farmaco nei tessuti muscolare e lipidico, meno irrorati (Bird et al., 2023). L’emivita di trasferimento plasma-sistema nervoso centrale è pari a circa 5 minuti (Lotsch et al., 2013). In modelli animali, la concentrazione del fentanil nei tessuti risulta costantemente più elevata delle concentrazioni nel plasma, riflettendo la maggiore affinità tissutale, e le concentrazioni nel plasma sono risultate parallele alle concentrazioni dei tessuti altamente perfusi. Sebbene il fentanil raggiunga concentrazioni di picco nel tessuto cerebrale dopo somministrazione endovena, non c’è evidenza di accumulo di farmaco o di suoi metaboliti perché il fentanil viene velocemente redistribuito negli altri tessuti (Schneider, Brune, 1986; Hug, Murphy, 1981). Dopo iniezione endovenosa, il fentanil presenta un’emivita di distribuzione iniziale di 1 minuto e un’emivita di distribuzione successiva di 15 minuti (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2023a).
Il fentanil attraversa la barriera ematoencefalica, la placenta e viene escreto nel latte materno.
Il fentanil è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4 in metaboliti inattivi, tra cui il principale è il norfentanil (oltre il 99% dei metaboliti), prodotto di N-dealchilazione ossidativa; altri metaboliti individuati sono il despropionilfentanil e l’idrossifentanil, che a sua volta può essere convertito a idrossinorfentanil. La sede metabolica principale è il fegato; il citocromo CYP3A4 intestinale, benché catalizzi la stessa reazione di dealchilazione, lavora con un una velocità media che è circa la metà di quella epatica (Labroo et al., 1997). Polimorfismi genetici a carico di CYP3A4, OPRM1 (gene che codifica il recettore oppioide mu) e ABCB1 (anche noto come gene per la glicoproteina P o gene per la resistenza multifarmaco) possono influenzare in maniera significativa la risposta individuale al farmaco, con rilevanza sia in termini di efficacia clinica (ad esempio la quantità di fentanil necessaria per indurre analgesia post-operatoria) che di tossicità (Zhang et al., 2018; Saiz-Rodriguez et al., 2019).
Clearance: 34-66 L/ora (somministrazione endovenosa, adulti). Entro 72 ore dalla somministrazione endovenosa il 75% della dose di fentanil è escreto nelle urine e il 9% con le feci. Nelle urine il fentanil è presente per il 90% sotto forma di metaboliti (10% di farmaco tal quale).
Emivita: 3-12 ore (somministrazione endovenosa, intramuscolare); 3-4 ore (somministrazione transmucosale nasale); circa 20 ore (somministrazione transmucosale orale); 20-27 ore (somministrazione transdermica, dopo applicazione di un cerotto per 72 ore). Poiché il rilascio di fentanil dal cerotto è continuo, l’emivita è circa 2-3 volte maggiore dell’emivita dopo somministrazione endovenosa. L’emivita terminale del fentanil risente della redistribuzione del farmaco nei diversi tessuti.
Pazienti anziani
I pazienti anziani possono sono più sensibili agli effetti farmacologici del fentanil ed eliminano il farmaco più lentamente rispetto ai pazienti più giovani.
Pazienti pediatrici
I bambini presentano valori di clearance, normalizzata per il peso corporeo, e volume di distribuzione maggiori rispetto al paziente adulto. Ad esempio, considerando la somministrazione transdermica del fentanil, la clearance stimata per la fascia di età 2-5 anni è di circa l’80% più alta, mentre per la fascia di età 6-10 anni l’aumento stimato è del 25% (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2025). Anche l’emivita terminale risulta maggiore perché l’attività del CYP3A4 è meno efficiente, pari al 30-40% di quella osservata nel paziente adulto (neonato con un mese di vita).
Pazienti obesi
Nei pazienti con indice di massa corporea superiore a 30 la clearance del fentanil cresce di circa il 10% ogni 10 kg di aumento della massa magra.
Insufficienza epatica
Poiché il fentanil subisce esteso metabolismo epatico, una ridotta funzionalità dell’organo può comportare un aumento dell’esposizione all’oppioide (aumento delle concentrazioni plasmatiche e riduzione della clearance). Il rischio di un’eventuale tossicità per una maggiore esposizione al farmaco aumenta in caso di terapia prolungata o infusione continua di fentanil (Hohne et al., 2004). Comunque, in studi clinici che hanno valutato l’uso di fentanil per il trattamento del dolore cronico, l’oppioide è risultato sicuro in presenza di malattia epatica anche severa (Vieira et al., 2019; Ojeda, Moreno, 2014; Bosilkovska et al., 2012).
Insufficienza renale
Poiché il fentanil non possiede metaboliti attivi ed è eliminato tal quale in minima quantità con i reni (meno del 7%), in caso di ridotta funzionalità dell’organo l’impatto sul profilo farmacocinetico si considera limitato e pertanto il fentanil rientra tra i farmaci oppioidi sicuri in pazienti con malattia renale cronica anche in stadio avanzato (King et al., 2011; Dean, 2004; Davies et al., 1996; Bower, 1982). Per le sue caratteristiche farmacocinetiche (elevato legame sieroproteico, elevato volume di distribuzione, lipofilia) il fentanil non è dializzabile, anche se la clearance in parte dipendere dal filtro, dalla velocità di filtrazione e dalla tipologia di dialisi (Coluzzi et al., 2020). In pazienti con malattia renale terminale, candidati a trapianto di rene, è stata osservata una correlazione inversa significativa tra azotemia e clearance del fentanil (Koehntop, Rodman, 1997). In pazienti in emodialisi, candidati ad amputazione degli arti inferiori, il fentanil per endovena ha dimostrato efficacia analgesica (analgesia controllata dal paziente) e buona tollerabilità, senza evidenza di accumulo di farmaco (nessun segno di depressione respiratoria) (Karanikolas et al., 2010). Analogamente, in pazienti sottoposti a emodialisi trattati con fentanil transdermico, anche a dosaggio elevato (fino a 500 microgrammi/ora) come terapia antalgica cronica (fino a 3 anni), non è stato riscontrato accumulo di farmaco (Han et al., 2016). Il fentanil può essere considerato un oppioide di prima linea nel trattamento del dolore nei pazienti con malattia renale cronica; il suo utilizzo nei pazienti sottoposti a emodialisi deve essere valutato con attenzione perché non può essere escluso il rischio di accumulo di farmaco (Coluzzi et al., 2020; Dolati et al., 2020; Davison, 2019).
