Fentanil
Durogesic, Effentora, Istanyl, Vellofent e altri
Farmacologia - Come agisce Fentanil?
Il fentanil è un oppioide sintetico (famiglia delle fenilpiperidine) ampiamente utilizzato come analgesico per il trattamento del dolore cronico e in anestesia. Sintetizzato in Belgio nel 1960 presso i laboratori della Janssen, è stato immesso sul mercato nel 1963 in Europa e nel 1968 negli USA, inizialmente come analgesico per via endovenosa.
Il fentanil è un agonista puro, selettivo dei recettori mu per gli oppioidi. La sua potenza analgesica varia a seconda della via di somministrazione da 50 volte (intramuscolare), a 150 volte (sottocutanea), a circa 400 volte (endovenosa) a 10 volte (epidurale) rispetto alla morfina (Comer, Cahill, 2019). Nelle tabelle di conversione o di equianalgesia tra oppioidi, il fentanil viene in genere considerato mediamente 100 volte più potente della morfina, ovvero 100 microgrammi di fentanil equivalgono a 10 mg di morfina. Sempre rispetto alla morfina, inoltre, il fentanil possiede un inizio d’azione più rapido e una emivita più breve (durata d’azione 2-3 volte inferiore a quella della morfina). Possiede minor affinità per i recettori kappa e delta per gli oppioidi, rispetto ai recettori mu, ma l’attività agonista verso questi recettori è comunque paragonabile a quella della morfina. Possiede un indice terapeutico più elevato della morfina (277 vs 71; l’indice terapeutico è rapporto tra dose letale nel 50% dei casi e dose efficace nel 50% dei casi) (Stanley, 2014).
L’effetto analgesico degli oppioidi è mediato dal recettore mu. Il legame con il recettore produce il 100% dell’effetto biologico atteso; non esiste un “effetto tetto”. Sulle fibre afferenti nocicettive, neurone di primo ordine, l’interazione oppioide-recettore blocca l’apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti inibendo il rilascio di neurotrasmettitori (glutammato, sostanza P). A livello postsinaptico, l’interazione oppioide-recettore stimola l’apertura dei canali del potassio, con afflusso di ione nella cellula e conseguente iperpolarizzazione del neurone di secondo ordine e blocco della trasmissione del dolore ai centri superiori (talamo).
Il fentanil possiede attività antagonista verso il recettore alfa adrenergico (sottotipi alfa1A, alfa1B e alfa1D) e verso il recettore dopaminergico D1 e variante polimorfica D4.4; inoltre blocca il trasportatore vescicolare per le monoamine, riducendo la ricaptazione della noradrenalina con conseguente aumento di trasmissione a livello sinaptico (Torralva et al., 2020). Il fentanil agisce anche sul sistema serotoninergico, mostrando affinità verso il recettore 5HT1A e 2° e debole effetto inibitorio sulla proteina che trasporta la serotonina (SERT) dallo spazio sinaptico al neurone presinaptico (Baldo, Rose, 2020).
Il fentanil, come tutti gli oppioidi, aumenta il tono del tessuto muscolare liscio del tratto urinario con un effetto finale variabile, da urgenza a difficoltà minzionale. A livello intestinale aumenta il tono e riduce le contrazioni propulsive della muscolatura liscia con conseguente rallentamento del tempo di transito che in una quota elevata di pazienti si traduce in stipsi clinicamente significativa. Gli oppioidi inoltre influenzano l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi che può portare ad un aumento della prolattina e ad una diminuzione del cortisolo e del testosterone nel sangue.
il fentanil può essere somministrato in diverse formulazioni: iniezione/infusione endovenosa, via intramuscolare e intratecale, compressa orodispersibile, pastiglia transmucosale, spray nasale e cerotto transdermico. Mentre la somministrazione endovenosa è utilizzata in anestesiologia, le altre formulazioni sono impiegate nel trattamento del dolore: cronico per la formulazione transdermica (cerotto), dolore episodico intenso in oncologia per le formulazioni transmucosali orale e nasale.
Dopo somministrazione in bolo endovenoso (100 microgrammi), l’azione analgesica compare dopo qualche minuto e permane in media per circa 30 minuti. Dipendentemente dalla dose e dalla velocità di somministrazione possono comparire rigidità muscolare, euforia, miosi e bradicardia.
La formulazione transmucosale orale (compresse orosolubili, sublinguali) di fentanil, caratterizzata da una rapida insorgenza dell’effetto antalgico (5-15 minuti) e da una breve durata d’azione (1-2 ore) può essere utilizzata quando è necessario somministrare il farmaco ad intervalli ravvicinati. Questa formulazione prevede la collaborazione completa del paziente quando la pastiglia di fentanil, è posizionata su un bastoncino, per essere sfregata tra guancia e gengiva oppure una collaborazione parziale quando la compressa, orodispersibile, è posizionata vicino alla guancia e alla gengiva o sotto la lingua e lasciata in loco. In alternativa alle formulazioni orali, il fentanil può essere somministrato come spray nasale, assorbito dalla mucosa nasale. La via transmucosale (orale o nasale) è indicata per il trattamento del dolore episodico intenso (DEI, breakthrough pain o BTP). Il dolore episodico intenso, da non confondere con un semplice dolore acuto seppur grave, è definito come un’esacerbazione improvvisa e transitoria del dolore che si verifica in un paziente oncologico con dolore cronico controllato con oppioidi.
Il cerotto transdermico a base di fentanil è la via di somministrazione più utilizzata in caso di dolore cronico, oncologico o non oncologico, dopo titolazione con morfina a rapido rilascio.
Questa ampia variabilità di somministrazione, pur rappresentando un vantaggio in clinica, ha contribuito all’ampia diffusione di un uso illecito del fentanil, a partire dal 2013-2014, che in alcuni paesi ha raggiunto le proporzioni di una vera e propria epidemia. Nei primi anni 70, casi di abuso di fentanil sono stati registrati anche in ambito sanitario (Kints et al., 2005).
Uso illecito
Spesso il fentanil è associato a xilazina, un potente sedativo non-oppioide utilizzato in veterinaria, chiamata anche “tranq” o “droga zombie”. La xilazina amplifica i rischi per la salute derivanti da un abuso di fentanil, tra cui il rischio di morte per overdose rispetto all’uso del solo oppioide. L’aggiunta di xilazina al fentanil oltre a potenziarne gli effetti (analgesia, sedazione) ne prolunga la durata d’azione e chi ne fa uso entra in uno stato di semiincoscienza e immobilità definito “simile a zombie”. Il rischio di overdose fatale con la combinazione xilazina-fentanil è molto più alto rispetto a quello del solo fentanil, anche perché la xilazina non risponde al naloxone, farmaco salvavita in caso di overdose da fentanil (D’Arrigo, 2023; Rubin, 2023).
Gli effetti e i rischi del fentanil possono essere potenziati anche da altre sostanze che spesso sono consumate in aggiunta al fentanil quali cannabis, nicotina, cocaina, metanfetamina, alcol (Wagner et al., 2023; Jones et al., 2022). La combinazione di fentanil con cocaina o alcol è stata associata a tossicità miocardica acuta e cronica. La cocaina infatti provoca vasocostrizione periferica, aumento dei livelli di endotelina e alterazione della regolazione del calcio intracellulare. Combinata con il fentanil, che in caso di abuso raramente provoca cardiomiopatia, aumenta il rischio di aritmia, ischemia miocardica e morte cardiaca improvvisa (Badar et al., 2022).
