Fentanil

Durogesic, Effentora, Istanyl, Vellofent e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Fentanil?

Buprenorfina, nalbufina, pentazocina: questi farmaci possiedono affinità per i recettori degli oppioidi comportandosi come agonisti/antagonisti parziali. In associazione a fentanil possono in parte antagonizzarne gli effetti farmacologici e provocare sintomi da astinenza nei pazienti con dipendenza da oppioidi. L’associazione è controindicata.

Etomidato: il fentanil è risultato aumentare in modo significativo le concentrazioni plasmatiche dell’etomidato (farmaco ad azione ipnotica utilizzato in anestesia) quando somministrati in associazione.

Farmaci decongestionanti nasali: sono controindicato nei pazienti che usano fentanil come spray nasale. In uno studio clinico che ha valutato l’uso di ossimetazolina in pazienti con rinite trattati con fentanil per via nasale, è stato riscontrato un aumento clinicamente rilevante della velocità di assorbimento dell’oppioide (tempo di picco: 53 minuti) e un dimezzamento della concentrazione plasmatica) (Perelman et al., 2013).

Farmaci deprimenti il sistema nervoso centrale (sedativi, ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, antistaminici sedativi, farmaci narcotici con azione depressiva sul SNC, miorilassanti, gabapentin, pregabalin): in associazione a fentanil può aumentare il rischio di depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma e morte. In caso di associazione deve essere attuato un monitoraggio stretto del paziente; può essere necessaria un eventuale riduzione del dosaggio di fentanil (anestesia).

Farmaci inibitori del CYP3A4 (ad esempio amiodarone, cimetidina, claritromicina, eritromicina, troleandomicina, Verapamil, Diltiazem, ritonavir, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, nefazodone): possono aumentare la concentrazione di fentanil nel sangue per inibizione del suo metabolismo. Il fentanil infatti viene metabolizzato principalmente per azione del citocromo CYP3A4. L’aumento della concentrazione plasmatica dell’oppioide potrebbe indurre comparsa di effetti tossici anche gravi, in particolar modo in caso di trattamento prolungato. Ci si attende che il rischio sia maggiore quanto più potente sia l’inibitore del CYP3A4.
In uno studio di interazione con voriconazolo e fluconazolo, potenti inibitori del CYP3A, la clearance del fentanil è diminuita rispettivamente del 23% e del 16%; con voriconazolo, l’area sottesa dalla curva concentrazione-tempo (AUC) del fentanil, area che riflette l’esposizione sistemica al farmaco, è aumentata di 1,4 volte (Saari et al., 2008). Con ketoconazolo, l’esposizione sistemica (AUC) al fentanil è aumentata del 33%, mentre la clearance è scesa del 22% (Ziesenitz et al., 2015). Sebbene anche itraconazolo sia un potente inibitore del CYP3A4, in uno studio di interazione farmacocinetica, l’antimicotico non ha modificato farmacocinetica né farmacodinamica del fentanil somministrato per endovena (Palkama et al., 1998).
Uno studio di interazione tra fentanil, paracoxib, il cui metabolita farmacologicamente attivo è substrato del CYP3A4 come il fentanil, e troleandomicina, potente inibitore del CYP3A4, ha evidenziato assenza di interazione tra paracoxib e fentanil, mentre ha confermato l’effetto della troleandomicina sulla clearance del fentanil, diminuita di circa il 39% (Ibrahim et al., 2003).
L’interazione farmacocinetica mediata dal CYP3A4 tra diltiazem e fentanil ha determinato un aumento delle concentrazioni di fentanil per inibizione farmacometabolica che ha portato a comparsa di delirio (Levin et al., 2010).
In un paziente trattato con ciclosporina, inibitore del CYP3A4, e fentanil transdermico, la sospensione del cerotto medicato ha indotto sintomi da astinenza da oppioide, probabilmente per inibizione farmacometabolica (Tsutsumi et al., 2006).
Utilizzando tecniche computazionali di farmacocinetica basata sulla fisiologia (PBPK, Physiologically-Based Pharmacokinetic) che consentono di prevedere assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione di un farmaco è possibile prevedere le interazioni tra farmaci. Utilizzando questa tecnica l’interazione tra ritonavir, potente inibitore del CYP3A4, e fentanil è risultata modesta, decisamente meno significativa di quella osservata per due analoghi del fentanil, alfentanil e sufentanil, la cui esposizione sistemica, con l’antiretrovirale, è aumentata di 10 volte (Ni et al., 2024). In altri studi il ritonavir è risultato ridurre la clearance del fentanil del 67%, ma benché questo comporti un aumento della concentrazione plasmatica dell’oppioide, in un modello di analgesia a dosi massime di fentanil (regime analgesico epidurale per il travaglio controllato dal paziente) la combinazione con ritonavir non ha indotto depressione respiratoria (variazione della ventilazione minuto, ovvero del volume totale di aria inspirata o espirata dai polmoni in un minuto) (Cambic et al., 2014).
Utilizzando sempre la tecnica PBPK, l’aumento dell’esposizione a fentanil (endovena) in pazienti trattati con glecaprevir, debole inibitore CYP3A4 usato in associazione a pibrentasvir per il trattamento dell'epatite C, è risultata limitata, pari al 4% (Mukherjee et al., 2023).
In generale, in via precauzionale, la co-somministrazione fentanil-inibitore del CYP3A4 non è raccomandata; nel caso sia necessaria il paziente deve essere sottoposto a stretto monitoraggio per segni/sintomi di tossicità da oppioide.

Farmaci induttori del CYP3A4 (carbamazepina, fenitoina, rifampina, rifabutina, fenobarbitale): possono alterare la farmacocinetica del fentanil accelerando il suo metabolismo (induzione farmacometabolica). In pazienti trattati con carbamazepina per più di 6 settimane, dopo somministrazione singola di fentanil (bolo ev), la clearance dell’oppioide è aumentata e l’AUC è diminuita: le variazioni sono risultate per entrambi i parametri significative. Il volume di distribuzione e l’emivita non hanno subito variazioni sostanziali (Nozari et al., 2019).
L’interazione con induttori del CYP3A4 può comportare una riduzione dell’efficacia analgesica del fentanil con conseguente necessità di somministrare dosi maggiori di oppioide. In caso di sospensione dell’induttore, è necessario ricalibrare la dose di fentanil.

Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO): l’associazione con fentanil può provocare stimolazione parossistica del sistema nervoso centrale e ipertensione perché l’inibizione della degradazione delle monoamine (noradrenalina, serotonina) indotta dai MAO-inibitori si somma ad un effetto serotoninergico diretto/indiretto del fentanil. In virtù di questa duplice stimolazione, la combinazione fentanil più MAO-inibitori aumenta il rischio di sindrome serotoninergica. L’associazione è controindicata. Le linee guida raccomandano di attendere 2 settimane dalla fine della terapia con IMAO prima di somministrare fentanil.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI): in associazione a fentanil può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica. L’associazione farmacologica richiede cautela e il monitoraggio di segni/sintomi di tossicità serotoninergica.

Iperico (Erba di San Giovanni): non altera farmacocinetica né farmacodinamica del fentanil. In uno studio di interazione, randomizzato contro placebo, l’iperico, potente induttore del CYP3A4, non ha influenzato la risposta al fentanil, somministrato per endovena, sia in termini di analgesia che anestesia (Loughren et al., 2020).

Midazolam: il fentanil può inibire la clearance del midazolam aumentando il rischio di depressione respiratoria (somministrazione endovenosa dei due farmaci). Con fentanil l’esposizione sistemica del midazolam può aumentare del 50% (inibizione competitiva del CYP3A4). La co-somministrazione fentanil-midazolam può richiedere la riduzione della dose di midazolam.

Tacrolimus: il fentanil (endovena) riduce in maniera significativa la clearance del tacrolimus (da 1,28 a 0,68 ml/min/kg) quando somministrati contemporaneamente. L’uso di fentanil in pazienti in terapia con tacrolimus richiede una riduzione della dose di tacrolimus di circa il 40%. E’ probabile che l’interazione tra i due farmaci, entrambi substrati di CYP3A4, sia mediata dall’enzima citocromiale (Kitazawa et al., 2017).