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Furosemide

Lasix, Lasitone e altri

Farmacologia - Come agisce Furosemide?


         

La furosemide è un diuretico dell'ansa, strutturalmente correlato ai diuretici tiazidici; è un sulfamidico, derivato dell'acido antranilico. Presenta sul C5 un'unità sulfamidica, sul C4 un atomo di cloro, sul C2 un gruppo amminico sostituito.

I diuretici dell'ansa sono potenti natriuretici: inibiscono il riassorbimento di ioni sodio fino al 20-25% del sodio filtrato. L'effetto natriuretico della furosemide è dose-dipendente.

La furosemide agisce a livello del tratto ascendente dell'ansa di Henle e del tubulo distale, dove inibisce il riassorbimento attivo degli ioni cloro e, di conseguenza, il riassorbimento passivo degli ioni sodio. Poiché l'escrezione di ioni cloro è maggiore di quella di ioni sodio, la parte di ioni sodio "mancante" è sostituita con ioni potassio. Oltre a cloro, sodio e potassio, la furosemide determina l'escrezione anche di calcio, magnesio, ammonio, bicarbonato e probabilmente anche di fosfato. Il diuretico agisce anche a livello del tubulo renale prossimale, riducendo ulteriormente il riassorbimento di acqua ed elettroliti. L'azione sul tubulo distale è indipendente da qualsiasi azione inibitoria sull'anidrasi carbonica e sull'aldosterone.

L'aumento della diuresi riduce il volume extracellulare e tende a ridurre il flusso sanguigno renale; di conseguenza aumenta il riassorbimento prossimale (meccanismo compensatorio che tende a ridurre la diuresi riducendo la quota di elettroliti che raggiunge l'ansa di Henle). La furosemide riduce il gradiente osmotico della porzione midollare dell'ansa di Henle, modificando la capacità del rene di diluire e di concentrare le urine.

È un debole inibitore dell'anidrasi carbonica: l'inibizione dell'enzima si verifica solo dopo somministrazione di dosi elevate di farmaco.

A differenza dei diuretici tiazidici, la furosemide è attiva anche in caso di grave insufficienza renale (GFR minore di 20 ml/min).

Gli effetti diuretici e natriuretici del farmaco risentirebbero del ritmo circadiano: sembrano essere maggiori dopo somministrazione in periodo di riposo (ore 21) rispetto a quelli evidenziati dopo la somministrazione in periodo di attività (ore 9) (Tateishi et al., 1988).

L'azione diuretica della furosemide si manifesta entro 30-60 minuti (somministrazione orale), in 5 minuti (somministrazione e.v.; dopo somministrazione i.m. l'effetto insorge più lentamente); l'effetto terapeutico dura per 4-6 ore (somministrazione orale), per 2 ore (somministrazione e.v.; dopo somministrazione i.m. l'effetto è più prolungato).
La furosemide aumenta l'attività della renina plasmatica, la concentrazione della noradrenalina plasmatica e dell'arginina-vasopressina plasmatica. E' possibile che l'alterazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possa giocare un ruolo attivo nell'insorgenza della tolleranza acuta. Il diuretico aumenta anche la concentrazione renale prostaglandinica.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'azione diuretica e natriuretica della furosemide risulano maggiori dopo somministrazione in infusione ev rispetto alla somministrazione in bolo (escrezione di Na: 98,1 ± 78 vs 114,4 ± 100 mmoli rispettivamente con la somministrazione in bolo e in infusione; volume urinario totale: 1064 ± 627 vs 1170 ± 764 ml rispettivamente in bolo e in infusione) (Sanjay et al., 2008).

In caso di edema polmonare acuto, la furosemide manifesta un effetto venodilatante.

In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia la furosemide è stata confrontata con torasemide, (diuretico con un assorbimento orale più prevedibile rispetto alla furosemide). Dopo 1 anno di terapia i pazienti trattati con furosemide hanno presentato una maggior incidenza di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca (32% vs 17%) o per tutte le cause cardiovascolari (59 vs 44%), mentre non è stata osservata nessuna differenza per il ricovero per ogni causa (76% vs 71%). E' stato inoltre evidenziato che i pazienti in terapia con torasemide permanevano meno tempo in ospedale per insufficienza cardiaca (106 vs 296 giorni) e avevano punteggi per dispnea e stanchezza sensibilmente migliori (significatività statistica è stata raggiunta solo per la stanchezza) (Murray et al., 2001).

In caso di ipertensione polmonare secondaria la torasemide è risultata più efficace della furasemide nel migliorare la gittata cardiaca. La furasemide è stata associata ad un aumento maggiore dei livelli plasmatici di angiotensina II (possibile attivazione del sistema renina-angiotensina) (Von Dossonw et al., 2008).

La furosemide sembra inibire la risposta immediata e tardiva allo stimolo antigenico in pazienti asmatici (Bianco et al., 1989). La risposta immediata, che si manifesta entro 60 minuti dallo stimolo antigenico, è dovuta al rilascio di istamina e leucotrieni dai mastociti (Corriere Medico, 1991); la risposta tardiva, che insorge dopo qualche ora, è indotta dal rilascio di mediatori dalle cellule richiamate per chemiotassi dalla stimolazione dei mastociti. I meccanismi proposti per spiegare il ruolo della furosemide nebulizzata sulla risposta antigenica hanno incluso: 1) minore responsività epiteliale causata da variazioni ioniche e osmotiche locali; 2) rilascio di prostaglandine broncodilatanti; 3) inibizione dei mediatori dell'infiammazione; 4) azione antiedematosa sulla mucosa; 5) inibizione dei nervi epiteliali. Nonostante gli effetti sulla risposta allo stimolo antigenico, la furosemide non è risultata modificare gli indici spirometrici sia nei pazienti adulti asmatici sia in quelli pediatrici (Alshehri et al., 2005; Yen, Chen, 2005).

La furosemide inibisce, in vitro, la secrezione di ioni cloro nel lume bronchiale, per blocco della pompa Na+/K+, e a livello delle cellule epiteliali (Corriere Medico, 1990).

Studi clinici di piccole dimensioni (studi preliminari) hanno evidenziato un ruolo positivo della furosemide nebulizzata nel trattamento della dispnea (Newton et al., 2008), anche in pazienti con COPD (riduzione dell'intensità della dispnea durante l'esercizio fisico, incremento della tolleranza all'esercizio fisico e miglioramento degli indici spirometrici) (Jensen et al., 2008).

Nelle pazienti con preeclampsia severa, la somministrazione postpartum di furosemide (20 mg/die per os per 5 giorni più supplementazione di potassio) ha determinato la riduzione dei valori pressori sistolici in seconda giornata (142 mmHg vs 153 mmHg rispettivamente pazienti trattate e non trattate con il diuretico) e un minor ricorso a terapie antipertensive nel periodo di ricovero ospedaliero (14% vs 26%). Il trattamento con furosemide non ha modificato la durata del ricovero né l'incidenza di eventuali complicanze tardive (Ascarelli et al., 2005).