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Gabapentin

Neurontin e altri

Farmacologia - Come agisce Gabapentin?


         

Il gabapentin è un farmaco con attività anticonvulsivante; strutturalmente è correlato all’acido gamma-aminobutirrico (GABA), un neurotrasmettitore con funzione inibitoria presente a livello cerebrale.
Il gabapentin non sembra interagire con i recettori del GABA o influenzare la ricaptazione e la degradazione del neurotrasmettitore a livello sinaptico.
Il meccanismo d’azione del gabapentin non è noto, le ipotesi più accreditate risulterebbero due:
• il gabapentin potrebbe favorire la sintesi o il rilascio del GABA;
• il gabapentin potrebbe interagire in modo diretto o indiretto con i canali ionici.
Il passaggio del gabapentin a livello centrale sembra essere favorito da un sistema di trasporto per gli aminoacidi, implicato anche nell’assorbimento intestinale del farmaco (McLean, 1995). Tale sistema di trasporto potrebbe rappresentare il recettore stesso per il gabapentin. L’azione anticonvulsivante potrebbe quindi essere correlata alla capacità del farmaco di modificare il trasporto o il metabolismo degli aminoacidi a livello encefalico.
In seguito a studi in vitro effettuati su corteccia cerebrale di ratto impiegando gabapentin marcato, è stato individuato un nuovo sito di legame peptidico con alta affinità per il farmaco. Tale sito di legame potrebbe essere responsabile dell’attività anticonvulsivante di gabapentin e di altri farmaci ad azione analoga (Suman-Chauhan et al., 1993). Studi successivi condotti in vitro su modelli animali hanno identificato il sito di legame del gabapentin con la subunità alfa2-delta dei canali del calcio (Gee et al., 1996).
A livello neuronale il gabapentin interagisce con i canali del calcio voltaggio dipendenti; il farmaco si lega alla subunità alfa2-delta del canale e riduce la concentrazione intracellulare dello ione calcio (Heblich et al., 2008).
Il gabapentin possiede efficacia nel trattamento delle crisi epilettiche parziali e del dolore neuropatico.

Epilessia
Il gabapentin è efficace, sia in monoterapia che in associazione ad altri farmaci antiepilettici, nel trattamento delle crisi convulsive parziali con o senza generalizzazione secondaria.
Il gabapentin, somministrato a pazienti affetti da attacchi epilettici parziali e refrattari al trattamento farmacologico, ha dimezzato la frequenza degli eventi convulsivi in circa il 25% dei pazienti (Lancet, 1990). Il farmaco è risultato efficace anche nel ridurre l’incidenza di crisi tonico-cloniche secondarie.
L’azione antiepilettica compare per concentrazioni plasmatiche di gabapentin superiori a 2 mg/ml ed è dose dipendente nel range compreso fra 300 e 1800 mg/die.
Nel trattamento dell’epilessia parziale, il gabapentin (1200 mg/die), in monoterapia, mostra minore efficacia terapeutica rispetto a carbamazepina (1200 mg/die) e rispetto all’associazione dei due farmaci.

Nei pazienti di età pediatrica (3-12 anni) il gabapentin, in associazione ad altri farmaci, è risultato efficace nel trattamento di crisi convulsive parziali refrattarie a terapia con carbamazepina o valproato. Gabapentin (25-35 mg/kg/die) o placebo sono stati somministrati a 247 pazienti in età pediatrica per 12 settimane. Il gabapentin è risultato più efficace rispetto al placebo nel diminuire la variazione percentuale della frequenza delle crisi convulsive parziali, sia complesse (-35% vs -12%) che secondariamente generalizzate (-28% vs +13%) (Appleton et al., 1999).

Nei pazienti anziani (età >/= 72 anni), gabapentin ha mostrato attività anticonvulsivante sovrapponibile a lamotrigina e carbamazepina, a fronte di una maggiore compliance rispetto alla carbamazepina. Le interruzioni precoci hanno coinvolto il 51% dei pazienti trattati con gabapentin (1500 mg/die) vs 44,2% e vs 64,5% dei pazienti rispettivamente in terapia con lamotrigina (150 mg/die) e carbamazepina (600 mg/die). Le interruzioni per eventi avversi sono state, rispettivamente per i tre farmaci, 21,6% vs 12,1% vs 31% (Rowan et al., 2005).

Dolore neuropatico
Con il termine dolore neuropatico si intende il dolore causato da una lesione o da una disfunzione del sistema nervoso (Merskey, Bogduk, 1994).
Il dolore neuropatico si presenta come un dolore lancinante, intenso, associato a bruciore, sensazione di scosse elettriche e alterazioni nella percezione sensoriale come allodinia (sensazione di dolore in seguito ad uno stimolo normalmente non dolorifico) e iperalgesia (sensazione di dolore molto intenso in seguito ad uno stimolo doloroso di moderata intensità). L’intensità del dolore viene misurata attribuendo un punteggio da zero (nessun dolore) a dieci (massimo dolore immaginabile) in una scala numerica (scala di Likert). Il dolore neuropatico periferico può essere causato da fattori diversi; la terapia comprende l’impiego di antidepressivi triciclici come farmaci di prima scelta, seguiti da anticonvulsivanti, oppioidi e trattamenti topici, mentre i farmaci antinfiammatori non steroidei e il paracetamolo in genere risultano poco efficaci (Galer, 1995).
In Italia il gabapentin viene impiegato per il trattamento del dolore neuropatico periferico, le cui forme più diffuse sono la neuropatia diabetica e il dolore post-erpetico; negli Stati Uniti la FDA (Food and Drug Administration) ha autorizzato l’impiego del gabapentin solo per il dolore post-erpetico.

In pazienti affetti da dolore post-erpetico il gabapentin ha determinato una riduzione nel punteggio giornaliero medio del dolore pari al 33,3 % contro il 7,7% ottenuto con il placebo (p<0,001). Lo studio ha coinvolto 229 pazienti che hanno assunto in modo randomizzato gabapentin (1200-3600 mg/die) o placebo per un periodo di otto settimane (Rowbotham et al., 1998). In uno studio clinico analogo, randomizzato e in doppio cieco, della durata di sette settimane, 334 pazienti affetti da dolore post-erpetico sono stati trattati con gabapentin (1800-2400 mg/die) o placebo. È stata riportata una diminuzione del 34% circa del punteggio giornaliero medio del dolore in seguito a terapia con gabapentin, contro una riduzione del 15,7% con placebo. In entrambi gli studi, gli effetti collaterali più comunemente riscontrati causati dall’assunzione di gabapentin sono stati sonnolenza e vertigini (Rice et al., 2001).

Il gabapentin si è dimostrato efficace nel trattamento della neuropatia diabetica. Uno studio clinico vs placebo, randomizzato e in doppio cieco, della durata di otto settimane ha valutato l’efficacia terapeutica del gabapentin in 165 pazienti diabetici affetti da dolore cronico (1-5 anni) causato da neuropatia ed associato ad un livello di dolore moderato (livello 4 nella scala Likert). La somministrazione di gabapentin (900-3600 mg/die) ha determinato una variazione media statisticamente significativa (p<0,001) pari a -2,5% nel punteggio medio giornaliero del dolore, mentre nel caso del placebo la diminuzione è stata di -1,4% (i punteggi medi iniziali erano pari rispettivamente a 6,4 e 6,5). L’incidenza di effetti avversi (vertigini, sonnolenza, confusione) è risultata maggiore nel gruppo di pazienti in trattamento con gabapentin (Backonja et al., 1998).

Alcuni trial clinici hanno esaminato l’efficacia terapeutica del gabapentin nel trattamento del dolore neuropatico in confronto ai farmaci antidepressivi. Un trial clinico ha coinvolto 56 pazienti affetti da neuropatia diabetica o dolore post-erpetico di livello pari o superiore a 4 nella scala Likert; nel corso dello studio, randomizzato e in doppio cieco, i pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi e ciascun gruppo, a rotazione, ha assunto per sei settimane gabapentin, nortriptilina o gabapentin più nortriptilina alla massima dose tollerata. Lo studio è stato completato da 45 pazienti. Alla massima dose tollerata, tutti i pazienti hanno riportato un miglioramento della sintomatologia nevralgica, ma i valori medi di intensità del dolore sono risultati più bassi in seguito a trattamento con associazione di gabapentin più nortriptilina rispetto ai singoli farmaci (2,3 vs 2,9 con nortriptilina e 3,2 con gabapentin; valore medio prima del trattamento pari a 5,4). In seguito alla somministrazione della massima dose tollerata, l’effetto avverso più comunemente riscontrato è stato la secchezza delle fauci; l’incidenza di tale effetto è risultata minore con gabapentin (Gilron et al., 2009).
Il confronto tra gabapentin e amitriptilina nel trattamento del dolore neuropatico in pazienti diabetici non ha mostrato differenze significative tra i due farmaci. Lo studio, randomizzato e in doppio cieco, ha avuto una durata pari a sei settimane, durante le quali 28 pazienti hanno assunto gabapentin (900-1800 mg/die) o amitriptilina (25-75 mg/die) con una settimana di wash-out prima di invertire i trattamenti (Morello et al., 1999).
Uno studio in aperto, randomizzato, della durata di dodici settimane, effettuato su 25 pazienti diabetici ha evidenziato una maggior riduzione dei sintomi dolorosi in seguito a trattamento con gabapentin (1200-2400 mg/die) rispetto ad amitriptilina (30-90 mg/die) (p=0,026). L’insorgenza di effetti collaterali è risultata minore nei pazienti trattati con gabapentin (31% vs 92% con amitriptilina, p=0,003) (Dallocchio et al., 2000).
In alcuni pazienti diabetici affetti da neuropatia per i quali il trattamento con gabapentin non ha apportato miglioramenti, l’aggiunta di venlafaxina alla terapia ha determinato la riduzione del dolore neuropatico e un miglioramento della qualità della vita (Simpson, 2001).

Nei pazienti affetti da dolore neuropatico, gabapentin è stato associato al trattamento con morfina. In uno studio clinico randomizzato e in doppio cieco, 57 pazienti, di cui 35 affetti da neuropatia diabetica e 22 da nevralgia post-erpetica, hanno assunto per cinque settimane morfina a rilascio modificato, gabapentin, gabapentin più morfina e placebo attivo (lorazepam). In seguito ad assunzione della massima dose tollerata, il punteggio giornaliero medio del dolore (su scala da 0 a 10) è risultato pari a 4,49 con placebo, 4,15 con gabapentin, 3,70 con morfina e 3,06 con l’associazione gabapentin più morfina vs 5,72 prima di iniziare il trattamento. Le massime dosi tollerate di gabapentin e di morfina sono risultate più basse in seguito all’associazione dei due farmaci rispetto alla singola somministrazione; gli effetti avversi più riportati sono stati costipazione e secchezza della bocca (Gilron et al., 2005).
L’assunzione di gabapentin (600 mg/die) in seguito a somministrazione di morfina a rilascio prolungato (60 mg) determina un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco antiepilettico. Tale associazione terapeutica, confrontata con morfina più placebo, è risultata aumentare l’effetto analgesico della morfina (Eckhardt et al., 2000).
Gli effetti terapeutici del gabapentin sono stati valutati anche nel trattamento del dolore neuropatico associato a neoplasia in pazienti in terapia con farmaci analgesici oppioidi. Il trial clinico, di breve durata e condotto in doppio cieco, ha coinvolto 121 pazienti, i quali hanno assunto in modo randomizzato gabapentin (600-1800 mg/die) o placebo per 10 giorni, in associazione a terapia con oppioidi. L’intensità del dolore è stata registrata su scala Likert (valori da 0 a 10); è stata riportata una differenza significativa (p=0,025) nei valori medi di intensità del dolore con gabapentin (4,6) e placebo (5,4) (Caraceni et al., 2004).

Sindrome delle “gambe senza riposo”
La sindrome delle “gambe senza riposo” (detta anche sindrome di Ekbom) si presenta con formicolio, bruciore, prurito, dolore, crampi localizzati a livello degli arti inferiori, ma talvolta i sintomi possono comparire anche a livello del tronco e degli arti superiori. I sintomi della malattia si manifestano quando il paziente è posto in posizione seduta o sdraiata e tendono a peggiorare durante le ore notturne, causando compromissione del riposo e della qualità della vita. L’eziologia non è nota; alterazioni nei sistemi di trasmissione dopaminergica e carenze di ferro a livello cerebrale sono le cause ritenute più probabili. Gravidanza, anemia sideropenica o malattie renali possono essere associate alla sindrome delle “gambe senza riposo” (Earley, 2003; Allen, 2004).
Uno studio clinico in doppio cieco, incrociato, condotto su 24 pazienti, ha evidenziato che la sommistrazione di gabapentin ad alte dosi (dosaggio medio pari a 1.885 mg/die) è risultata più efficace rispetto al placebo nel ridurre i sintomi della malattia e nel migliorare la qualità del sonno dei pazienti. La somministrazione di gabapentin ha determinato la riduzione dei movimenti delle gambe durante il sonno ed ha aumentato il tempo di sonno totale (Garcia-Borreguero et al., 2002).
In un trial clinico di confronto tra gabapentin e ropinirolo non sono emerse differenze nell’efficacia terapeutica dei due farmaci. I pazienti (16) sono stati trattati per quattro settimane in modo randomizzato con gabapentin (300-1200 mg/die; dose media 800 mg/die) o ropinirolo (0,25-1,50 mg/die; dose media 0,78 mg/die) (Happe et al., 2003).
Nei pazienti affetti dalla sindrome delle “gambe senza riposo” in terapia con emodialisi, il gabapentin ha mostrato efficacia superiore alla levodopa nel ridurre i disturbi del sonno causati dalla patologia (Micozkadioglu et al., 2004).
Per il trattamento dei pazienti affetti dalla sindrome delle “gambe senza riposo” la FDA ha autorizzato l’impiego anche del gabapentin enacarbil, un profarmaco del gabapentin, dotato di maggiore biodisponibilità e tempo di emivita più lungo (FDA, 2011).

Sintomi vasomotori associati a menopausa
Nelle donne in postmenopausa il trattamento con gabapentin è stato valutato come possibile alternativa alla terapia ormonale sostitutiva o in caso di controindicazione agli estrogeni nella terapia per i sintomi vasomotori (vampate di calore).
In uno studio clinico, randomizzato e in doppio cieco, 59 donne in postmenopausa che presentavano sette o più episodi di vampate di calore al giorno hanno assunto gabapentin (900 mg/die) o placebo per 12 settimane. Nelle pazienti che hanno assunto gabapentin è stata evidenziata una riduzione del 45% delle vampate di calore vs 29% con placebo. L’insorgenza di effetti collaterali ha determinato l’interruzione dello studio in quattro pazienti, una delle quali in trattamento con placebo (Guttuso et al., 2003).
Gabapentin ha mostrato efficacia comparabile agli estrogeni nel trattamento dei sintomi vasomotori associati a postmenopausa. In uno studio clinico in doppio cieco, 59 pazienti hanno assunto in maniera randomizzata estrogeni coniugati (0,625 mg/die), gabapentin (fino a 2400 mg/die) o placebo per 12 settimane. La riduzione dell’intensità e della frequenza delle vampate di calore è risultata pari a 71% in seguito a trattamento con gabapentin vs 72% con estrogeni e 54% con placebo (Reddy et al., 2006).
Il gabapentin (900 mg/die) è stato somministrato per 4 settimane a 22 pazienti con tumore al seno in trattamento con tamoxifene che presentavano almeno due episodi di vampate di calore al giorno. E’ stata evidenziata una riduzione della durata (-73%), della frequenza (-44%) e dell’intensità (-52%) delle vampate di calore. Quattro pazienti hanno interrotto lo studio a causa dell’insorgenza di effetti collaterali (sonnolenza, nausea, rash) (Pandya et al., 2004).

Fibromialgia
La fibromialgia è caratterizzata da dolore muscolare cronico e diffuso che ha origine da cause attualmente sconosciute; può essere associata ad altri disturbi quali ansia, depressione, cefalee, disturbi intestinali, disturbi del sonno, stanchezza, rigidità muscolare. Il gabapentin (1200-2400 mg/die) si è dimostrato più efficace rispetto al placebo nel trattamento dei sintomi dolorosi e dei disturbi del sonno causati da fibromialgia. È stata riportata una riduzione >/= al 30% dei sintomi nel 50% dei pazienti trattati con gabapentin e nel 30% dei pazienti trattati con placebo (Arnold et al., 2007).

Disturbi dell’umore
Il gabapentin ha mostrato efficacia terapeutica inferiore a lamotrigina e comparabile a placebo in seguito a somministrazione a pazienti affetti da disturbi dell’umore refrattari (Frye et al., 2000). Nei pazienti affetti da disturbo bipolare, il gabapentin non ha mostrato effetti terapeutici significativi rispetto al placebo. Il gabapentin sembra risultare più efficace se somministrato per lunghi periodi nella terapia profilattica in associazione ad altri farmaci stabilizzanti dell’umore (litio, valproato, carbamazepina) (Pande et al., 2000; Vieta et al., 2006).
Il gabapentin è risultato avere efficacia maggiore rispetto a placebo quando somministrato a pazienti affetti da fobia sociale, mentre nei pazienti affetti da attacchi di panico non sono emerse differenze tra gabapentin e placebo (Pande et al., 1999; Pande et al., 2000).

Emicrania
L’efficacia del gabapentin nel prevenire gli attacchi di emicrania con e senza aura è stata valutata in uno studio clinico della durata di dodici settimane. I pazienti (143), affetti da attacchi cronici di emicrania, hanno assunto in modo randomizzato placebo o gabapentin fino ad un massimo di 2400 mg/die; la dose assunta è stata aumentata gradualmente durante le prime quattro settimane. Confrontando i dati raccolti prima di iniziare la terapia, il gabapentin, somministrato alla dose di 2400 mg/die, è risultato avere efficacia maggiore rispetto al placebo nel ridurre la frequenza media degli attacchi di emicrania in un periodo di quattro settimane (2,7 vs 4,2; 3,5 vs 4,1 con placebo). Il 46% dei pazienti trattati con gabapentin e il 16% dei pazienti trattati con placebo hanno riportato una riduzione del 50% della frequenza degli attacchi di emicrania in quattro settimane (p=0,008). La comparsa di effetti avversi (astenia, capogiri, sonnolenza, infezioni) ha causato la sospensione della terapia nel 24% dei pazienti (Mathew et al., 2001).
Il gabapentin (15 mg/kg), somministrato a 18 pazienti in età pediatrica (6-17 anni) affetti da emicrania, ha ridotto del 50% la frequenza e l’intensità degli attacchi nell’80% dei pazienti (Belman et al., 2001).