Interferone (IFN)

Avonex, Rebif e altri

Farmacologia - Come agisce Interferone (IFN)?

Gli interferoni (IFN) sono molecole proteiche naturali rilasciate dalle cellule in risposta a infezioni virali o a induttori biologici. Appartengono alla famiglia delle citochine e sono specie-specifici.

Gli interferoni, scoperti nel 1957, sono stati così chiamati per la loro capacità di “interferire“ con la capacità di infettare del virus. Gli interferoni esplicano la loro azione farmacologica legandosi a recettori specifici presenti sulla membrana cellulare. Il legame interferone-recettore attiva una cascata di reazioni biochimiche finalizzata all’attivazione/induzione di enzimi.

Gli interferoni sono disponibili sia nella forma ricombinante che naturale (linfoblastoide e leucocitario); la forma naturale viene utilizzata nei casi non-responder o intolleranti all’interferone ricombinante.

Gli interferoni sono distinti in tre classi non omogenee:
• Classe alfa
Corrisponde all’interferone (IFN) di tipo I, leucocitario (prodotto da monociti e linfociti); è formata da almeno 18 sottotipi, con PM compreso fra 17,5-23 kD. Gli interferoni di questa classe presentano sequenze omologhe pari a circa l’80%; reazione acida; punto isoelettrico pari a 5,7-7,0.
• Classe beta
Corrisponde all’interferone (IFN) di tipo I fibroblastico. È costituita probabilmente da un solo tipo di glicoproteina con PM di 23 kD e punto isoelettrico di 6,8-7,8. L’omologia fra interferone alfa e beta è pari al 29%.
• Classe gamma
Corrisponde all’interferone (IFN) di tipo II, sintetizzato dai linfociti T attivati. È una classe eterogenea con PM che varia a seconda del grado di glicosilazione e possibile oligomerizzazione. Non presenta omologia con le classi alfa e beta. Gli interferoni gamma presentano reazione basica e punto isoelettrico pari a 8,6-8,7; sono inattivati dal pH acido (pH 2).

Gli interferoni (IFN alfa e beta) esplicano attività antivirale sia verso virus a DNA che RNA e attività antinfiammatoria. A seconda del tipo di virus gli interferoni possono interferire nella trascrizione del materiale genetico, nell’assemblaggio o nel rilascio del virus dalla cellula ospite. In particolare regolano la trascrizione di proteine ad attività enzimatica quali la 2’,5’-oligoadenil-sintetasi e la proteinchinasi P1. La prima attiva la ribonucleasi L che degrada l’RNA virale e rende inadeguato l’RNA messaggero cellulare per la replicazione del virus. La seconda blocca l’inizio della sintesi della catena polipeptidica virale.

Tutti gli interferoni mostrano attività immunomodulatrice con effetti dose-dipendenti: attivano linfociti B, macrofagi, cellule NK (cellule natural killer); inducono alcune attività citotossiche dei linfociti T, il rilascio di interleuchina 1 e 2 e fattori di necrosi tumorale; riducono l’espressione di antigeni HLA di classe I e II sulla superficie di epatociti.

Esplicano un’azione antiproliferativa tramite: 1) modificazioni del citoscheletro e della membrana cellulare; 2) modulazioni dell’espressione dei prodotti degli oncogeni; 3) regolazione del processo di differenziazione cellulare (prolungamento di quasi tutte le fasi della mitosi sia in cellule normali che tumorali). L’interferone sembra anche in grado di esercitare un’azione di controllo immunitario sulla crescita neoplastica.

Interferone alfa

L’interferone (IFN) alfa possiede proprietà antivirali, immunomodulanti e antiproliferative. È disponibile sia nella forma naturale che ricombinante: alfa-2a, alfa-2b, alfa-2c (queste ultime si differenziano dal tipo di aminoacido in posizione 23 e 34). 1 mg di IFN alfa-2b ricombinante corrisponde a 2,6 x 10⁶ unità internazionali (UI).

Attività antivirale
L’interferone (IFN) alfa mostra attività terapeutica nel trattamento delle epatiti croniche; la risposta clinica sembra dipendere dall’età, dall’assenza di cirrosi e di infezione sostenuta da sottotipi del virus B o C.

In caso di epatite B, l’interferone alfa è risultato efficace in pazienti con età inferiore a 60 anni e con valori per le transaminasi superiori ad almeno il doppio dei valori normali; le recidive si presentano in circa il 10% dei pazienti trattati. L’interferone alfa ha presentato scarsa attività in pazienti con epatite cronica di lunga durata e negli immunocompromessi, inclusi pazienti con co-infezione HIV-HBV.

Nei pazienti pediatrici la somministrazione di interferone alfa (IFN alfa-2a e 2b) (3 milioni UI tre volte/settimana per 4-6 mesi) ha determinato sieroconversione HBeAg/HBeAb (HBeAg è indice di replicazione virale) in circa in 2/3 dei pazienti trattati e sieroconversione HBsAg/HBsAb (HBsAg è l’antigene di superficie e definisce lo stato di portatore cronico) in meno del 2% dei pazienti. La risposta terapeutica è risultata completa, incompleta, transitoria e assente rispettivamente, in meno del 2%, in circa il 70%, 10%, 23% dei pazienti indicando un’eradicazione del virus HBV trascurabile, a fronte di un effetto inibitorio sulla replicazione virale e sulla progressione delle lesioni epatiche significativo (Grigorescu-Sido et al., 2002). L’efficacia antivirale dell’interferone alfa è risultata dose-dipendente: nei pazienti pediatrici la somministrazione di dosi elevate di interferone alfa-2b (10 milioni di UI tre volte settimana per via sottocutanea per 6 mesi) è stata associata ad una elevata clearance dell’antigene di superficie virale HbsAg (la scomparsa nel sangue di HbsAg riduce la probabilità di sviluppare carcinoma epatico) (Ertem et al., 2003; Simonetti et al., 2010).

L’impiego dell’interferone alfa è controverso in caso di epatite B associata a emodialisi, a infezione da HIV; in caso di cirrosi epatica in compenso precario.

In caso di epatite C, l’interferone (IFN) alfa determina eradicazione completa del virus HCV nel 25-30% dei pazienti; in circa il 30% dei pazienti trattati la patologia si ripresenta con la sospensione del trattamento. L’efficacia terapeutica dell’interferone aumenta con l’aumentare della dose ed è potenziata dall’associazione con ribavirina (risposta virologica sostenuta a 6 mesi dalla fine della terapia: poco meno del 50% dei pazienti) (Benetti et al., 2006; Wartelle-Bladou et al., 2006; Yu et al., 2005). In caso di resistenza alla terapia interferonica, la sostituzione temporanea dell’interferone con ribavirina (circa 4 mesi) sembra aumentare il numero dei responder alla ripresa del trattamento con interferone. Nei pazienti con ridotta tollerabilità all’interferone alfa ricombinante (IFN alfa-2b), la somministrazione di interferone alfa leucocitario umano potrebbe rappresentare una valida alternativa terapeutica in quanto questo tipo di interferone ha evidenziato, in pazienti naive (mai trattati), un’efficacia sovrapponibile a quella dell’interferone alfa-2b (risposta virologica sostenuta: 47% vs 44%) ma un migliore profilo di tollerabilità (interruzione della terapia per eventi avversi: 4% vs 11%, p=0,013) (Barbaro et al., 2003).

Nei pazienti pediatrici, l’interferone alfa-2b (IFN alfa-2b) è indicato in associazione con ribavirina nel trattamento dell’epatite Cronica C. Nei bambini l’infezione da virus HCV è trasmessa con il parto da madre infetta oppure con la trasfusione ematica. L’epatite C cronica nei bambini si presenta con aumento contenuto delle transaminasi, elevata carica virale e variazioni istologiche limitate. La percentuale di eradicazione spontanea nei bambini è maggiore di quella degli adulti. L’efficacia della combinazione farmacologica, interferone più ribavirina, nei pazienti pediatrici (negativizzazione di HCV RNA osservata nel 46% dei bambini – 36% per genotipo 1 e 81% per gli altri genotipi – dopo 6 mesi di terapia) è risultata sovrapponibile a quella osservata negli adulti, ma associata ad effetti collaterali, soprattutto di natura psicologica (ideazione di suicidio, depressione, ritardo nella crescita) non infrequenti (Prescrire Int., 2007). Nei pazienti adulti trattati con interferone alfa per l’epatite Cronica C, circa un terzo sviluppa depressione con perdita nell’aderenza (compliance) al trattamento (Morasco et al., 2010). La somministrazione di paroxetina, ma non di citalopram, è risultata utile nel prevenire la sintomatologia depressiva (Raison et al., 2007; Morasco et al., 2010).

La forma peghilata dell’interferone alfa (Peg-IFN alfa) induce una risposta sostenuta nei pazienti con epatite C più elevata di quella dell’interferone alfa ricombinante. Il peginterferone infatti è caratterizzato da una concentrazione ematica media maggiore dell’interferone non peghilato; tale concentrazione si mantiene per tempi più lunghi consentendo una sola somministrazione settimanale anzichè tre somministrazioni. Dopo 48 settimane, la risposta virologica sostenuta è stata pari a 24%-38% vs 12%-17%, rispettivamente con Peg-IFN e IFN (Lindasay et al., 2001; Zeuzem et al., 2000). Esiti analoghi sono stati osservati: 1) con l’associazione del peginterferone con la ribavirina (risposta virologica sostenuta >50%) rispetto alla combinazione interferone alfa-2b più ribavirina (Manns et al., 2001; Fried et al., 2002); 2) con la somministrazione di peginterferone più ribavirina rispetto alla combinazione interferone più ribavirina nei pazienti non responder alla monoterapia con interferone (risposta virologica sostenuta: 34-40% vs 12-15% rispettivamente con Peg-IFN e IFN); 3) nei pazienti recidivanti dopo monoterapia con interferone (risposta virologica sostenuta: 60% vs 47% rispettivamente con Peg-IFN e IFN) (Shiffman et al., 2002). E’ stato osservato inoltre che la risposta ad un secondo trattamento con interferone e ribavirina è risultata dipendere dal genotipo virale e dal tasso di risposta ottenuto nel primo trattamento con interferone.

Nel trattamento dell’epatite C, l’interferone alfa umano leucocitario (IFN alfa N3) è indicato come alternativa terapeutica nei pazienti con intolleranza all’interferone ricombinante o peghilato. In pazienti con genotipo virale 1b e carica virale elevata, poco responsivi al trattamento standard con interferone, la somministrazione di interferone naturale leucocitario (IFN alfa N3) ha indotto negativizzazione dell’HCV RNA, 24 settimane dopo la fine della terapia, nel 25% dei pazienti trattati con una terapia di 48 settimane e nel 5% in quelli trattati con una terapia di 24 settimane. Lo schema posologico prevedeva la somministrazione giornaliera di 10 mega unità per via intramuscolare per 2-4 settimane, quindi di 5 mega unità per 24 o 48 settimane. L’incidenza degli effetti collaterali non ha mostrato differenze nei pazienti trattati per 24 o 48 settimane (Lino et al., 2002).

L’interferone alfa è stato utilizzato anche nel trattamento dell’epatite Cronica D in pazienti con epatite B. In questa classe di pazienti l’interferone ha determinato una risposta terapeutica che può arrivare al 20% dei pazienti (IFN peghilato alfa), ma con un tasso di recidiva (riattivazione della replicazione virale) al termine della terapia che può interessare fino a metà dei pazienti responder.

La somministrazione di dosi elevate di interferone alfa (IFN alfa: 9 milioni UI/dose) a pazienti con epatite cronica D è risultata più efficace del dosaggio standard (IFN alfa: 3 milioni UI/dose) nel migliorare la sopravvivenza (p=0,003) e nell’indurre benefici clinici sul lungo periodo (follow up di 12 anni): normalizzazione dei valori di alanino aminotransferasi correlati ad un miglioramento della funzionalità epatica, scomparsa delle immunoglobuline IgM relative all’antigene virale (anti-HD), risposta virologica sostenuta (p=0,008) con clearance dell’HDV RNA, regressione dello stato di fibrosi del tessuto epatico (p=0,007) (Farci et al., 2004).

L’interferone alfa è risultato efficace nel prevenire le recidive tardive nei pazienti con epatite C operati per carcinoma al fegato. In questi pazienti il rischio di recidiva presenta due picchi, uno dopo 2 anni dall’intervento e l’altro dopo 4 anni (picco tardivo). La somministrazione di interferone alfa (IFN alfa: 3 milioni UI tre volte/settimana per 48 settimane) è risultata efficace nel diminuire di circa il 30% le recidive del tumore dopo 4 anni dall’intervento nei pazienti con sola infezione da HCV, mentre non ha evidenziato effetti sulle recidive precoci del tumore, a due anni dall’intervento, e nei pazienti con infezione mista HBV/HCV. L’esito clinico principale dello studio, che era rappresentato dalla sopravvivenza libera da recidiva tumorale, non ha evidenziato differenze statisticamente significative fra i due gruppi di trattamento (interferone vs controlli, p=0,49) (Mazzaferro et al., 2006).

La terapia con interferone non ha condotto a risultati significativi nei confronti del virus HIV. La presenza del virus dell’immunodeficienza acquisita nei pazienti con epatite C sembra indurre una maggior progressione della malattia epatica verso lo stadio terminale.

Nei pazienti co-infettati HCV/HIV, la somministrazione di interferone (IFN) alfa-2b più ribavirina ha indotto negativizzazione sierica (HCV RNA non rilevabile) nel 24,7% e nel 35,5% dei pazienti a 3 e 6 mesi dall’inizio del trattamento, risposta virologica sostenuta nel 22,4% dei pazienti (16% dei pazienti nell’analisi “intent-to-treat“) e abbandono della terapia per eventi avversi in circa il 12% dei pazienti (percentuale sovrapponibile a quella riscontrata nei pazienti con solo HCV). I risultati clinici non sono cambiati anche aumentando la dose di interferone per le prime sei settimane di terapia (dose di IFN da 3 milioni UI tre volte/settimana a 5 milioni UI/die). La risposta dei pazienti è risultata dipendere dal genotipo virale epatico: tasso di risposta 7 volte più alto in caso di genotipo 2 e 3 rispetto al genotipo 1 e 4 (Perez-Olmeda et al., 2003). La somministrazione giornaliera anzichè a giorni alterni di interferone alfa-2b non è risultata aumentare l’efficacia della terapia (risposta virologica sostenuta: 19% vs 8,4% p=0,05) ma ha peggiorato la tollerabilità dell’interferone (il 30% dei pazienti ha interrotto la terapia per eventi avversi) (Sulkowski et al., 2004).

L’impiego di interferone alfa-2a più ribavirina in pazienti co-infettati con HCV e HIV è stato associato ad una risposta virologica limitata. La somministrazione di interferone alfa-2a secondo due schemi posologici differenti – 6 milioni UI tre volte/settimana di IFN per 24 settimane seguiti da ulteriori 24 settimane a dose dimezzata oppure 9 milioni UI/die di IFN per 2 settimane quindi 3 milioni UI/die per 22 settimane, quindi 3 milioni tre volte a settimana per 24 settimane – ha determinato una risposta virologica sostenuta pari al 15%. I pazienti che alla 12esima settimana risultavano positivi per HCV RNA, iniziavano una terapia aggiuntiva con ribavirina alla 16esima settimana (Neau et al., 2003).

L’interferone alfa è risultato meno efficace della forma peghilata nel trattamento dell’epatite Cronica C in pazienti con HIV. La risposta virologica sostenuta è risultata significativamente maggiore con peginterferone più ribavirina rispetto ad interferone alfa più ribavirina (studio multicentrico in aperto, 27% vs 20% rispettivamente con Peg-IFN e IFN, p=0,047; studio monocentrico in aperto: 44% vs 21% rispettivamente con Peg-IFN e IFN, p=0,017) e per i pazienti con genotipo 1,4 (studio multicentrico: 17% vs 6% rispettivamente con Peg-IFN e IFN, p=0,006; studio monocentrico: 38% vs 7% rispettivamente con Peg-IFN e IFN, p=0,007) rispetto a quelli con genotipo 2,3 (studio multicentrico: 44% vs 43% rispettivamente con Peg-IFN e IFN, p=0,88; studio moncentrico: 53% vs 47% rispettivamente con Peg-IFN e IFN, p=0,73) (Carrat et al., 2004; Laguno et al., 2004).

Non sono state riscontrate differenze di efficacia o tollerabilità per l’interferone peghilato fra il tipo alfa-2a e alfa-2b nel trattamento dell’epatite C in pazienti co-infettati con HIV (risposta virologica sostenuta: 42% vs 46% con Peg-INF alfa-2b e alfa-2a, p=0,65; risposta virologica precoce: 70% vs 80%, p=0,13; interruzione della terapia per effetti avversi: 8% vs 13%, p=0,47) (Laguno et al., 2009).

Nel trattamento del sarcoma di Kaposi, in pazienti affetti da AIDS, l’interferone (IFN) alfa ha indotto remissione clinica parziale o totale nel 30-50% dei pazienti. La durata media della remissione è stata di 6-18 mesi. L’efficacia dell’interferone sembra migliorare in associazione con zidovudina, non con vinblastina o etoposide (Medicina, riv EMI, 1990).

In vivo, l’interferone alfa ha evidenziato scarsa attività verso gli Herpes virus, ad eccezione dell’Herpes zoster in pazienti immunodepressi (progressione dell’infezione: 17% pazienti trattati vs 58% placebo) e verso il citomegalovirus (Drugs, 1994).

È risultato efficace in caso di condilomatosi acuminata nel determinare scomparsa delle verruche (36% pazienti trattati vs 17% placebo); circa 1/3 delle verruche trattate con successo in seguito a somministrazione intralesionale di interferone alfa, ha recidivato dopo 4 mesi; la somministrazione sistemica per via intramuscolare di interferone alfa ha indotto una minore incidenza di recidive.

In caso di papillomatosi laringea di tipo giovanile, l’interferone alfa ha determinato regressione, parziale e transitoria, delle lesioni; nella forma che colpisce gli adulti, ha provocato remissione fino al 90%, di cui circa la metà di lunga durata. In associazione con l’escissione chirurgica, in caso di papillomi congiuntivali recidivanti, la terapia con interferone si è rivelata in grado di ostacolare la crescita tumorale, ma non di eradicare neoformazioni.

Attività antineoplastica
In caso di leucemia mieloide cronica, l’interferone (IFN) alfa determina normalizzazione dei parametrici ematici (circa 40% dei pazienti); negativizzazione per il cromosoma Filadelfia, la cui presenza caratterizza l’85% dei pazienti con tale ematopatia (13% dei pazienti); riduzione della cellularità midollare (risposta citologica) e del volume splenico (Drugs of Today, 1991); risulta più efficace dell’interferone gamma ed è associato ad una minore tossicità. Recidive si manifestano in circa il 90% dei pazienti dopo 2-3 anni.
L’impiego dell’interferone alfa sembrerebbe indurre una più lunga sopravvivenza rispetto alla chemioterapia tradizionale: il farmaco rallenterebbe infatti il passaggio della neoplasia dalla fase cronica a quella blastica.

In caso di mieloma multiplo, l’interferone (IFN) alfa risulta efficace sia nella fase di induzione in associazione con chemioterapici convenzionali (risposta terapeutica: 80% dei pazienti; durata della risposta: 35 mesi; tempo di sopravvivenza: 40 mesi) sia per prolungare l’effetto citostatico di questi ultimi nella fase di mantenimento (durata della risposta: 24 mesi pazienti trattati con interferone vs 14 mesi pazienti non trattati; pazienti in risposta dopo 5 anni: 40% dei pazienti trattati con interferone vs 18% dei pazienti non trattati; sopravvivenza: 52 mesi per pazienti trattati vs 39 mesi per pazienti non trattati) (Drugs of Today, 1991).
L’associazione chemioterapia-interferone è risultata più efficace rispetto alla sola chemioterapia nell’indurre remissione completa (scomparsa di proteine anomale e risoluzione delle infiltrazioni di tessuto tumorale nel midollo: 28% vs 19% rispettivamente con e senza IFN). In pazienti con mieloma multiplo trattati con una terapia chemioterapica combinata (VBMCP - vincristina, carmustina, melphalan, ciclofosfamide e prednisone) l’associazione di interferone alfa-2a ha indotto un aumento delle risposte complete rispetto al solo trattamento chemioterapico (18% vs 10%, p=0,03 rispettivamente con e senza IFN) e una durata delle risposte maggiore (30 vs 25 mesi, p=0,035 rispettivamente con e senza IFN). Il tasso di risposta è risultato maggiore nei pazienti anziani (risposta obiettiva: 67%; risposta completa: 31%) e nei pazienti con mieloma IgA (risposta obiettiva: 83%; risposta completa: 29%) (Oken et al., 1999).
L’interferone non ha determinato miglioramento clinico se somministrato in trattamento singolo.

In caso di leucemia a cellule capellute (tricoleucemia), l’interferone alfa possiede attività terapeutica (80% dei pazienti) nel normalizzare i parametri ematologici (piastrine, granulociti, emoglobina normalizzati entro 4-6 mesi) e nel risolvere la splenomegalia (82% dei pazienti) (Drugs of Today, 1990). Le remissioni indotte dall’interferone risultano durature ed ugualmente efficaci in pazienti trattati per la prima volta e in quelli già sottoposti a splenectomia.
L’interferone alfa possiede scarsa efficacia (0-18%) nell’eliminare completamente, a livello midollare, la presenza di cellule tumorali (hairy cells); l’impiego di dosi massive o l’estensione del periodo di trattamento (da 6-12 mesi a 2 anni) non sembrano favorire la risposta terapeutica. Recidive si manifestano dopo circa 10 mesi; circa l’80% dei pazienti richiede trattamento farmacologico dopo 3 anni. L’interferone induce sopravvivenza a 5 anni nell’80-90% dei pazienti (Drugs of Today, 1990).
L’effetto terapeutico dell’interferone, in questo tipo di leucemia, può essere ricondotto sia ad una azione diretta verso i tricoleuciti sia ad un’azione indiretta dovuta ad un incremento dell’attività delle cellule natural killer (NK).

In caso di trombocitemia essenziale, l’interferone (IFN) alfa determina la riduzione (superiore al 50%) del numero delle piastrine nel sangue periferico, senza provocare anemia o leucopenia (80% dei pazienti). Agisce tramite inibizione della megacariopoiesi midollare e stimolazione della distruzione immunomediata delle piastrine circolanti. L’interferone alfa (IFN alfa 2a e 2b) è in grado di indurre remissione ematologica e molecolare con negativizzazione del clone mutante V617F (JAK2) che caratterizza questa malattia mieloproliferativa. Circa il 70-80% dei pazienti rispondono alla terapia con interferone, ma il 20-30% interrompono la somministrazione del farmaco per la bassa tollerabilità. L’effetto collaterale più frequente è rappresentato dalla sindrome simil-influenzale; gli effetti sul lungo periodo comprendono: astenia, nausea, anoressia, perdita di peso, aumento delle transaminasi, depressione e tiroidite. In pazienti trombocitemici già trattati con chemioterapia si può instaurare resistenza secondaria verso l’interferone esogeno. Poichè l’interferone non ha evidenziato effetti teratogeni, può essere somministrato anche in gravidanza.

L’interferone (IFN) alfa è risultato moderatamente efficace (risposta terapeutica: 25-30% dei pazienti) nel trattamento di linfomi non Hodgkin in fase non avanzata. La co-presenza dell’infezione da HCV sembra aumentare l’efficacia dell’interferone verso il linfoma, suggerendo un possibile ruolo nello sviluppo di questo tipo di tumore da parte del virus dell’epatite C. In pazienti con linfoma splenico con linfociti villosi, la somministrazione di interferone alfa-2b ha determinato remissione completa del linfoma nei pazienti in cui l’HCV RNA non era più identificabile (7 su 9 pazienti), mentre non è risultato efficace in nessuno dei pazienti senza infezione virale (Hermine et al., 2002).

L’interferone alfa ha mostrato efficacia terapeutica in caso di micosi fungoide; non presenta utilità terapeutica invece in caso di leucemia linfatica cronica (Medicina, riv EMI, 1990).

Nel trattamento del melanoma maligno, l’interferone (IFN) alfa risulta efficace nel 10-20% dei pazienti (durata dell’effetto antitumorale: 6 mesi). Una più alta percentuale di remissioni si registra associando all’interferone la dacarbazina (percentuale di remissione: 1/3 dei pazienti trattati; durata della remissione: 12 mesi). L’efficacia terapeutica dell’interferone alfa sembra essere legata all’età e al sesso dei pazienti: solo in donne con età inferiore a 51 anni e in uomini con età superiore a 50 anni, infatti, il farmaco ha indotto miglioramento nel tasso di sopravvivenza dopo exeresi chirurgica (assenza di manifestazioni patologiche dopo 2 anni: 47 % trattati con IFN vs 27% non trattati). L’interferone mostra maggiore attività in caso di melanoma con metastasi cutanee o polmonari piuttosto che epatiche o cerebrali.

Nel trattamento del carcinoma renale, l’interferone alfa ha trovato applicazione in caso di metastasi a distanza o di recidive postoperatorie (risposta clinica: 15%; remissione: 1-10 mesi) (Medicina, riv EMI, 1990).

La terapia con interferone (IFN alfa e gamma) ha mostrato scarsa efficacia nel trattamento del carcinoma della mammella, del microcitoma polmonare, del carcinoma dell’ovaio, del carcinoma endocrino pancreatico, dei sarcomi dei tessuti molli, del carcinoma superficiale della vescica, dell’epitelioma basocellulare, del carcinoma cervicale dell’utero, del sarcoma osteogenico, del carcinoide e carcinoma del colon.

Attività immunomodulante
L’interferone (IFN) alfa è usato per il trattamento della malattia di Behcet, patologia infiammatoria cronica recidivante di natura autoimmunitaria caratterizzata da vasculite sistemica. Le parti dell’organismo più frequentemente coinvolte sono cute, mucose e occhio (corioretina), ma possono manifestarsi interessamenti a carico anche del tratto gastrointestinale, del sistema nervoso centrale e dello scheletro (articolazioni). La terapia di prima linea è rappresentata dai corticosteroidi. Nei pazienti che non rispondono alla terapia cortisonica, è possibile ricorrere all’interferone. La somministrazione di interferone alfa-2a a pazienti con gravi forme di uveite (spesso queste forme sono refrattarie al trattamento con cortisonici) è risultata efficace nel controllare l’infiammazione (88% dei pazienti) ed ha migliorato in modo significativo l’acuità visiva dopo due anni di terapia e il tasso di recidiva sia durante la terapia con interferone sia dopo aver sospeso il farmaco rispetto alle osservazioni effettuate prima di iniziare l’interferone (Gueudry et al., 2008).

Interferone beta

L’interferone (IFN) beta attualmente disponibile in commercio è presente come interferone beta-1b, ottenuto tramite tecniche di ingegneria genetica da cellule di Escherichia coli, e come interferone beta-1a, ottenuto da cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese). L’interferone beta-1b si differenzia dalla forma naturale in quanto non è glicosilato, presenta l’aminoacido serina al posto della cisteina e manca della metionina terminale. Nonostante queste variazioni nella composizione della catena aminoacidica, l’attività biologica dell’interferone beta-1b è analoga a quella dell’interferone naturale, ma risulta circa 10 volte meno potente. E’ possibile che questo sia dovuto alla tendenza dell’interferone beta-1b a formare aggregati molecolari, per la mancanza della parte glicosilata.
L’interferone beta-1a, ottenuto da cellule di mammifero, presenta invece una struttura chimica analoga a quella dell’interferone beta naturale.

L’interferone beta incrementa la citotossicità delle cellule Natural Killer (NK), l’attività fagocitica dei macrofagi e l’attività delle cellule “soppressor” (in vitro) (Goodkin, 1994). Aumenta la sensibilità delle cellule bersaglio nei confronti dell’effetto litico esercitato dai linfociti NK, probabilmente tramite l’induzione dell’espressione di antigeni di membrana e di altre proteine delle cellule tumorali. Quest’effetto differenzia l’attività dell’interferone beta da quello alfa che sembra in grado di potenziare soltanto la risposta citotossica dei linfociti NK.

L’interferone beta è indicato nel trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente e come IFN beta-1b anche nella forma secondaria progressiva. Sebbene l’interferone beta-1a sia stato associato ad un trend positivo (riduzione del punteggio della scala sintomatologica composita MSFC e della scala di misurazione della qualità di vita, riduzione delle recidive, riduzione delle lesioni cerebrali evidenziate con MRI) nei pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva, i dati di letteratura non sono ancora conclusivi (Cohen et al., 2002).

La sclerosi multipla (SM) è una patologia infiammatoria su base autoimmunitaria. E’ caratterizzata da episodi acuti intervallati da periodi “quiescenti“ con regressione parziale o totale della malattia. La sclerosi multipla è provocata dalla distruzione localizzata della mielina, la guaina che avvolge le fibre nervose, le protegge ed è coinvolta nella trasmissione dell’impulso nervoso. La perdita della mielina provoca il malfunzionamento della fibra nervosa coinvolta. La malattia interessa il sistema nervoso centrale, cervello e midollo spinale. L’età più colpita è quella fra seconda e quarta decade di vita; la popolazione femminile è colpita il doppio di quella maschile. I sintomi più frequenti comprendono disturbi visivi (calo visivo, sdoppiamento della vista, movimenti incontrollati dell’occhio), disturbi della sensibilità (formicolio, perdita di sensibilità al tatto, difficoltà a percepire caldo/freddo), fatica e debolezza.

Il meccanismo d’azione proposto per l’interferone (IFN) beta nella sclerosi multipla si basa sull’interazione fra questo interferone e l’interferone gamma. L’interferone beta può essere considerato come un “antagonista“ dell’interferone gamma nei pazienti con sclerosi multipla: riduce infatti il rilascio dai linfociti T attivati di interferone gamma. L’interferone gamma, la cui concentrazione nel liquor cefalorachidiano è risultata aumentata nelle fasi attive della sclerosi multipla, stimola l’espressione degli antigeni del maggior complesso di istocompatibilità sulle cellula endoteliali dei vasi cerebrali, sulla microglia e sugli astrociti e favorisce il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica dei linfociti attivati T diretti contro la mielina. Quindi l’interferone gamma sostiene l’azione autoimmunitaria diretta contro la mielina.

La sclerosi multipla può essere classificata in:
• recidivante-remittente (RR), caratterizzata da episodi acuti alternati a periodi quiescenti con recupero parziale o totale (questa forma interessa l’80% circa dei pazienti con SM);
• progressiva recidivante (PR), caratterizzata da un peggioramento progressivo con ricadute;
• secondaria progressiva (SP), caratterizzata da una progressione neurologica costante con o senza fasi di miglioramento;
• primaria progressiva (PP), caratterizzata da progressione della malattia fin dall’esordio (circa il 10-15 dei pazienti esordisce con questa forma).

In pazienti con un quadro stabile della patologia e che presentano ricadute (sclerosi multipla recidivante-remittente), l’interferone beta è risultato capace di ridurre la frequenza delle fasi di esacerbazione della patologia (incidenza ridotta del 34% rispetto al gruppo trattato con placebo in un periodo di 12 mesi); di limitare l’incremento delle lesioni documentate tramite risonanza magnetica (dopo 3 anni di terapia il numero delle lesioni è diminuito del 6% nei pazienti trattati e aumentato del 17% nel gruppo placebo) (Paty et al., 1993).

Nello studio clinico PRISMS, l’efficacia dell’interferone beta (IFN beta-1a) nel trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente è stata ulteriormente confermata in termini di riduzione delle ricadute (27%), aumento del tempo di latenza per la prima ricaduta (3 e 5 mesi rispettivamente con la dose di IFN di 22 e 44 mcg) e aumento della quota di pazienti liberi da recidiva (p<0,05) (Lancet, 1998). In un altro studio in cui pazienti con sclerosi multipla sono stati trattati con interferone beta-1a per via intramuscolare, dopo 3 anni di terapia il punteggio della scala di disabilità EDSS (Expanded Disability Status Scale) è risultato aumentare di 0,4 punti rispetto al basale. I pazienti con massimo 2 recidive nei due anni precedenti e con un punteggio EDSS al basale </= 2 hanno evidenziato il tempo più lungo libero da recidiva e il minor grado di progressione della malattia (la recidiva determina il formarsi di un nuovo focolaio di infiammazione e la proliferazione delle lesioni neurologiche) (Coppola et al., 2006).

L’efficacia terapeutica dell’interferone beta nei pazienti con sclerosi multipla è risultata correlata alla dose. Negli studi clinici INCOMIN e EVIDANCE sono stati confrontati due regimi terapeutici, uno ad alto dosaggio ed elevata frequenza di somministrazione di interferone beta e l’altro a basso dosaggio e minor frequenza di somministrazione. Nello studio INCOMIN è stato utilizzato IFN beta-1b 250 mcg per via sottocutanea a giorni alterni vs IFN beta-1a 30 mcg per via intramuscolare una volta/settimana (Durelli et al., 2002); nello studio EVIDENCE è stato somministrato interferone beta-1a secondo lo schema 44 mcg 3 volte/settimana vs 30 mcg 1 volta/settimana (Schwid et al., 2005). In entrambi i casi i pazienti trattati con la dose più alta di interferone hanno evidenziato una riduzione statisticamente significativa delle recidive e delle lesioni attive T2 alla risonanza magnetica (MRI).

In pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva, l’interferone beta-1b (dose di 8 milioni UI) è risultato ridurre il rischio complessivo di progressione della disabilità, misurata con la scala EDSS a 6 mesi, del 20% (p=0,008). La riduzione del rischio è risultata compresa fra il 30% e il 40% per i pazienti con almeno una recidiva e una variazione della scala EDSS > 1 nei due anni precedenti la somministrazione di interferone (Kappos et al., 2004). In uno studio precedente, la somministrazione di interferone beta-1b a pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva (punteggio EDSS compreso fra 3,0 e 6,5) è risultata efficace nel rallentare la progressione della malattia di 9-2 mesi riducendo del 22% la percentuale di pazienti con progressione (Lancet, 1998).

L’interferone (IFN) beta è indicato anche nei pazienti con diagnosi di sindrome clinicamente isolata (Cis), pazienti cioè che esperimentano un primo evento demielinizzante sufficientemente grave da richiedere la somministrazione di corticosteroidi per via parenterale. La somministrazione di interferone beta in questa classe di pazienti è risultata ritardare l’evoluzione verso la sclerosi multipla clinicamente definita (CDSM). Nello studio Benefit pazienti con sindrome clinicamente isolata e un minimo di due lesioni silenti sono stati randomizzati a ricevere interferone beta-1b (IFN beta-1b: 250 mcg per via sottocutanea) oppure placebo a giorni alterni per due anni o fino a diagnosi di SM conclamata (secondo attacco). Dopo 2 anni i pazienti sono stati trattati in aperto con interferone beta-1b per altri 3 anni per valutare gli effetti del farmaco sul lungo periodo (follow up complessivo di 5 anni). Dopo 3 anni dal primo evento demielinizzante, i pazienti che avevano iniziato precocemente la terapia interferonica, hanno evidenziato una riduzione del rischio di sviluppare la sclerosi multipla clinicamente definita del 41% e una riduzione del rischio di progressione della malattia (misurato sulla scala dello stato di disabilità EDSS) del 40% rispetto ai pazienti che avevano iniziato la terapia tardivamente, dopo il secondo attacco demielinizzante o dopo i due anni iniziali con placebo (Kappos et al., 2007). Dopo 5 anni, il rischio di sclerosi multipla clinicamente definita è risultato diminuito del 37% nei pazienti che avevano ricevuto l’interferone beta-1b fin da subito (p=0,003); la riduzione della progressione della disabilità non è stata statisticamente significativa per il gruppo trattato precocemente verso il gruppo che ha iniziato l’assunzione dell’interferone più tardi (p=0,177) (Kappos et al., 2009).

In uno studio di comparazione fra le diverse specialità medicinali contenenti interferone (IFN) beta-1a e beta-1b nel trattamento della sclerosi multipla (42,1% dei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente), non sono state riportate differenze nel migliorare la scala di disabilità EDSS (variazione media dopo due anni di terapia: 1,28 vs 1,30 vs 1,26 rispettivamente con la specialità interferone beta-1a, specialità medicinale Avonex, con interferone beta-1b specialità medicinale Betaferon e con interferone beta-1a, specialità medicinale Rebif) o il grado di recidive (solo con Rebif, IFN beta-1a, è stata osservata una differenza statisticamente significativa dopo due anni di terapia) (Mazdeh et al., 2010). In un altro studio clinico in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, dopo 2 anni di terapia, la riduzione del punteggio EDSS è risultata statisticamente significativa con Betaferon (IFN beta-1b) (p<0,001) e con Rebif (IFN beta-1a) (p<0,05) ma non con Avonex (IFN beta-1a); la percentuale di pazienti liberi da ricaduta è risultata pari al 43,3% vs 56,7% vs 20% rispettivamente con Betaferon, Rebif e Avonex (Etemadifar et al., 2006).

Interferone gamma

L’interferone (IFN) gamma, oltre all’azione antivirale che caratterizza tutti gli interferoni, mostra attività immunomodulante: stimola l’attività sia di cellule specializzate nella risposta immunitaria dell’organismo quali macrofagi, monociti, neutrofili sia di cellule non specializzate quali piastrine, cellule endoteliali ed epiteliali, fibroblasti e cellule parenchimali; promuove la risposta immunitaria mediata dai linfociti T helper tipo 1 mentre inibisce quella indotta dai linfociti T helper tipo 2 (Murray, 1990).

L’interferone gamma è risultato efficace in caso di granulomatosi cronica nel prevenire nuove infezioni batteriche e micotiche, nel ridurre le infezioni in atto e nel diminuire i giorni di ospedalizzazione. In seguito a somministrazione del farmaco, infatti, si verifica un incremento di attività da parte di monociti e neutrofili (NEJM, 1991). La granulomatosi cronica è una malattia ereditaria, recessiva, legata al cromosoma X o autosomica (non legata cioè a cromosomi che determinano il sesso), con incidenza pari a 1/250.000-500.000. Si manifesta nel primo anno di vita del bambino con la comparsa ripetuta di infezioni ricorrenti. La malattia origina da un difetto genetico del sistema immunitario per cui le cellule normalmente deputate a fagocitare i microrganismi (virus, batteri, funghi), come granulociti neutrofili, eosinofili, monociti e macrofagi, non riescono ad uccidere il microrganismo fagocitato.

L’interferone gamma (IFN gamma: 50 mcg/m² tre volte/settimana per 12 mesi) somministrato a pazienti di età media pari a 15 anni, affetti da granulomatosi cronica, è risultato più efficace del placebo nel prolungare il tempo libero da infezioni gravi (ricovero e ricorso a terapia antibiotica parenterale) (p=0,0006), nel ridurre l’incidenza di infezioni gravi per paziente (14/63 vs 30/65 pazienti rispettivamente trattati con interferone e placebo, p=0,002) e nel ridurre l’incidenza totale di infezioni gravi/infezioni ricorrenti nei due gruppi di trattamento (20 vs 56 episodi di infezione, p<0,0001) (NEJM, 1991a).

L’analisi dei dati raccolti in uno studio prospettico, non randomizzato, relativi a pazienti con diagnosi di granulomatosi cronica con età media, al tempo della diagnosi, di 4,4 anni, seguiti per 10,4 anni (follow up) non ha riscontrato differenze statisticamente significative nell’incidenza di infezioni totali fra pazienti trattati con interferone gamma e gruppo controllo (p=0,07). Le infezioni più frequenti hanno interessato polmoni e cute; i patogeni responsabili del maggior numero di infezioni e casi di morte sono stati funghi appartenenti al genere Aspergillus (Martire et al., 2008).

L’interferone gamma è indicato anche nel trattamento dell’osteopetrosi maligna o malattia di Albert-Schanberg, anche detta “malattia delle ossa di marmo“. Si tratta di una patologia ereditaria, caratterizzata da un alterato funzionamento degli osteoclasti che porta a formare tessuto osseo molto denso. L’assenza della struttura regolare delle lamelle rende l’osso, sebbene più compatto, più fragile e meno elastico, quindi meno resistente alle sollecitazioni meccaniche a cui normalmente lo scheletro è sottoposto. Si ritiene che l’alterato funzionamento degli osteoclasti sia correlato ad un deficit dei processi di fagocitosi ossidativa da parte dei leucociti. Questa ipotesi costituisce il razionale dell’uso dell’interferone gamma. La somministrazione per via sottocutanea di interferone gamma (IFN gamma-1b: 1,5 mcg/kg tre volte/settimana per almeno 6 mesi) ha determinato miglioramento della funzione leucocitaria (aumento della produzione di ione superossido, marker di attività fagocitica, da parte delle colonie di granulociti-macrofagi, p < 0,001), aumento della concentrazione di emoglobina (da 7,5+/-2,9 a 10,5+/-0,3 g/dL, p=0,05) e normalizzazione della struttura trabecolare dell’osso dopo 18 mesi di terapia (Key et al., 1995).

L’osteopetrosi maligna si manifesta con anemia, infezioni ricorrenti, disordini sensoriali e fratture. Nei bambini spesso questa malattia ha un esito fatale. In uno studio clinico condotto in aperto in bambini di età media pari a 18 mesi, la somministrazione di interferone gamma più calcitriolo è risultata più efficace della monoterapia con calcitriolo nel prolungare il tempo libero da progressione della malattia (tempo medio di progressione: 165 giorni vs 65 giorni rispettivamente con o senza interferone gamma), dove per progressione della malattia si intendeva: 1) riduzione significativa dell’emoglobina, 2) infezione batterica grave, 3) riduzione significativa dell’udito o della vista, 4) morte (Prescrire Int., 2006).

L’interferone gamma è stato proposto come possibile opzione terapeutica per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica. Questa malattia è caratterizzata da modificazioni del tessuto polmonare che portano ad una riduzione sensibile dell’efficacia dello scambio gassoso a livello alveolare; la malattia ha in genere una prognosi infausta. Negli studi clinici i dati di efficacia relativi all’impiego dell’interferone gamma sono risultati contrastanti.
Uno studio recente condotto in pazienti con fibrosi polmonare ha evidenziato la mancanza di efficacia dell’interferone gamma nel migliorare la sopravvivenza, vs placebo, nei pazienti con declino della funzione polmonare da lieve a moderato (mortalità: 15% vs 13% rispettivamente gruppo trattato con IFN gamma e placebo). I pazienti con capacità vitale forzata pari a 55-90% e capacità di diffusione del monossido di carbonio pari al 35-90%, erano stati trattati per circa 64 settimane con interferone gamma (IFN gamma: 200 mcg tre volte/settimana) (King et al., 2009).
In una metanalisi precedente, relativa agli studi clinici controllati randomizzati in cui l’interferone gamma era stato confrontato con terapie di controllo in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica, era emersa una riduzione statisticamente significativa della mortalità dei pazienti a favore di quelli trattati con interferone gamma (riduzione della mortalità ad 1 anno: rischio relativo: 0,418 IC 95% 0,253-0,690 p=0,0063; riduzione della mortalità a 18 mesi: rischio relativo: 0,1682 IC 95% 0,1065-0,2299 p<0,0001; riduzione della mortalità a 650 giorni: rischio relativo: 0,1939 IC 95% 0,1386-0,2492 p<0,0001; riduzione della mortalità a 2 anni: rischio relativo: 0,2652 IC 95% 0,1652-0,3652 p<0,0001) (Bajwa et al., 2005).

In caso di ustione, l’interferone gamma è risultato efficace nel diminuire il rapporto fra infezioni batteriche e mortalità; ha evidenziato attività soprattutto verso Klebsiella pneumonie, Escherichia coli, S. aureus. In caso di lebbra lepromatosa l’interferone gamma è risultato stimolare la risposta immunitaria.

L’interferone gamma ha evidenziato efficacia terapeutica in caso di leishmaniosi di tipo cutaneo (efficacia in caso di Leishmania tropica: 67% pazienti trattati con interferone vs 27% pazienti trattati con soluzione salina; in caso di Leishmania brasiliensis: 31% trattati con interferone vs 8% trattati con soluzione salina) (Harms et al., 1989). In caso di leishmaniosi viscerale, l’interferone gamma sembra determinare miglioramento clinico a lungo termine e ridurre la durata del trattamento antibiotico standard. I farmaci di prima linea nel trattamento della leishmaniosi viscerale sono i composti a base di antimonio. In associazione con antimonio, l’interferone gamma è risultato più efficace di quest’ultimo nell’eradicazione della parassitemia (67% vs 7% dei pazienti) e nel migliorare la sintomatologia clinica (93% vs 40% dei pazienti); dopo 6 mesi di follow-up l’associazione interferone-antimonio è stata più efficace nell’indurre risposta terapeutica completa rispetto alla terapia con il solo antimonio (87 vs 60% dei pazienti) (Sundar et al., 1993). L’interferone gamma in associazione ad antimonio si è dimostrato più attivo anche in caso di recidive, in pazienti non responsivi ad antimonio o pentamidina.

L’interferone gamma ha evidenziato efficacia verso micobatteri atipici (M. avium, M. chelonei) in pazienti non responsivi alla terapia standard; ha indotto risposta terapeutica anche in pazienti con linfopenia idiopatica (Holland et al., 1994).

Ha mostrato azione sinergica quando associato alla terapia standard in caso di pazienti affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (Murray, 1990a). Il razionale dell’uso di interferone gamma in questo ambito è dato:
•dall’attività verso patogeni opportunisti non virali;
•dalla carenza di interferone gamma rilasciato per stimolazione antigenica in caso di carenza di cellule CD4+ (in vitro);
•dalla capacità da parte di fagociti mononucleari, ottenuti da pazienti affetti da AIDS, di rispondere normalmente se stimolati da interferone gamma (in vitro).