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Losartan

Losaprex, Lortaan, Losazid e altri

Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Losartan?


         

Dopo somministrazione orale il losartan viene assorbito nel tratto gastrointestinale, subisce effetto di primo passaggio epatico; l'assorbimento non viene influenzato dalla eventuale presenza di cibo.

Biodisponibilità: 33%.

Il picco plasmatico e i valori di AUC aumentano in modo dose-dipendente nel range di 25-200 mg. L'AUC del metabolita attivo E3174 è pari a 4-8 volte il valore di AUC del losartan (Karen, Antona, 1996).

Tempo di picco plasmatico: 30-60 minuti (losartan); 3-4 ore (E3174).

La farmacocinetica del losartan e del metabolita E3174 non presenta differenze passando dalla somministrazione singola a quella ripetuta. Il losartan non è più rintracciabile nel sangue 10 ore dopo la somministrazione, il metabolita dopo 24 ore. La correlazione più stretta fra concentrazione plasmatica e risposta pressoria è stata evidenziata per il metabolita e non per il losartan.

Vd: 34 L (losartan); 12 L (E3174).

Legame sieroproteico: maggiore del 98% sia per il losartan che per il metabolita attivo.

Il losartan attraversa la barriera ematoencefalica dopo somministrazione e.v. singola, ma non dopo somministrazione orale sia in caso di somministrazione singola sia ripetuta.

In vivo, le concentrazioni tissutali più elevate di losartan sono state osservate a livello di fegato e intestino, mentre quelle più basse (addirittura inferiori al limite di rilevabilità) a livello di muscolo e tessuto adiposo.

ll farmaco subisce metabolismo epatico, ad opera degli enzimi CYP- 3A4, 2C9 and 2C10 (Sica et al., 2005): il metabolita principale, l'acido carbossilico farmacologicamente attivo (E3174), si forma durante l'assorbimento del farmaco dal lumen intestinale. Circa il 14% della dose (8% presistemica e 6% sistemica) è convertita in E3174. Il metabolita è caratterizzato da livelli ematici più elevati rispetto al losartan e da una maggiore emivita plasmatica (Ohtawa et al., 1993). Meno dell'1% della popolazione generale presenta deficit enzimatico per la conversione di losartan in E3174.

Emivita: 2 ore (losartan); 6-9 ore (E3174).

Clearance renale: 4,3-5,6 L/h (losartan); 1,5 L/h (E3174).

Circa il 35% della dose è escreto nelle urine, il 65% con le feci.

Pazienti nefropatici
Il losartan e l'E3174 sono caratterizzati da una cinetica di eliminazione del primo ordine; la loro farmacocinetica non subisce variazioni in caso di insufficienza renale, poiché la frazione di farmaco immodificata escreta nelle urine non supera il 5%. Infatti, in pazienti con insufficienza renale di vario grado, la clearance renale diminuisce sia per il losartan sia per l'E3174, ma l'esposizione sistemica al farmaco (AUC) non cambia.
In pazienti con CLcr < 30 ml/min, l'incremento dell'emivita per losartan (da 2,1 a 3,2 ore) e per E3174 (da 10 a 13 ore) non risulta clinicamente rilevante (Sica et al., 1995).
Inoltre, nei pazienti sottoposti a dialisi, non è necessario ricorrere alla supplementazione postdialisi, perché nè il sartano nè il metabolita sono dializzabili (Sica et al., 2000).

Pazienti epatopatici
In pazienti con lieve/moderata cirrosi alcolica, la concentrazione plasmatica di losartan e E3174 aumentano rispettivamente di 5 e 1,7 volte, la biodisponibilità orale raddoppia e la clearance plasmatica si dimezza. In questa classe di pazienti è richiesto un aggiustamento del dosaggio del losartan (Merck & Co, 1995).