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Metotrexato

Methotrexate, Reumaflex e altri

Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Metotrexato?


         

Dopo somministrazione orale, nei pazienti adulti l’assorbimento di metotrexato è rapido e completo a basse dosi e diminuisce a dosi più alte; la presenza di cibo riduce l’assorbimento e i livelli sierici del farmaco. Il metotrexato viene completamente assorbito quando viene somministrato per via parenterale.

Tempo di picco plasmatico: (somministrazione orale) 1-2 ore; (intramuscolare) 30-60 minuti.

Biodisponibilità: (dose </= 30 mg/m2) circa 60%; il valore diminuisce per dosi di metotrexato superiori a 80 mg/m2.

Volume di distribuzione: (somministrazione endovenosa) circa 18% del peso corporeo nello stato iniziale; 40-80% del peso corporeo allo stato stazionario.

Legame alle proteine plasmatiche: circa 50%. Alcuni farmaci quali salicilati, fenitoina, fenilbutazone, solfonamidi possono spiazzare il metotrexato dai siti di legame delle proteine plasmatiche.

Il metotrexato viene trasportato all’interno delle cellule mediante un sistema di trasporto attivo; il farmaco compete con i folati per il carrier trasportatore. Si distribuisce nei tessuti e nei liquidi extracellulari; può diffondere e depositarsi nel liquido ascitico determinando un’aumento della tossicità; nel fegato si deposita sottoforma di poliglutammato.
Il metotrexato attraversa scarsamente la barriera ematoencefalica dopo somministrazione orale o parenterale, pertanto per ottenere elevate concentrazioni del farmaco a livello cerebrale è necessaria la somministrazione per via intratecale. In alcuni pazienti affetti da linfoma cerebrale è stato ottenuto un aumento della concentrazione di metotrexato a livello del sistema nervoso centrale in seguito a somministrazione del farmaco per via parenterale e distruzione osmotica della barriera ematoencefalica (Zylber-Katz et al., 2000).
Il metotrexato attraversa la barriera placentare e viene escreto nel latte materno (Johns et al., 1972).

A livello epatico ed intracellulare il metotrexato viene metabolizzato in composti poliglutammati ad azione inibitoria sulla diidrofolato reduttasi e sulla timidilato sintetasi; tali composti possono essere riconvertiti a metotrexato tramite enzimi idrolitici. Una piccola percentuale di farmaco viene convertita a idrossi derivato. Il metotrexato viene metabolizzato in parte anche dalla flora batterica intestinale dopo somministrazione orale.

Emivita: 3-10 ore dopo somministrazione di metotrexato a basse dosi; 8-15 ore dopo somministrazione ad alte dosi.

La clearance plasmatica del metotrexato è trifasica: la prima fase dura circa 45 minuti e corrisponde alla distribuzione del farmaco; la fase successiva corrisponde alla clearance renale e dura 2-3 ore. La durata della fase finale è pari a 8-12 ore ed è influenzata dal riassorbimento del farmaco a livello renale e dal ricircolo entero-epatico.

Il metotrexato viene eliminato prevalentemente per via renale tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. E’ escreto anche con la bile (10% circa) e subisce ricircolo enteroepatico.

Pazienti con insufficienza renale
L’eliminazione del metotrexato risulta diminuita in pazienti con compromissione della funzionalità renale. In tali casi è opportuno ridurre il dosaggio o sospendere l’assunzione del farmaco se si manifestano effetti avversi.