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Midazolam

Ipnovel e altri

Farmacologia - Come agisce Midazolam?


         

Il midazolam è una benzodiazepina imidazolica a breve durata d’azione (< 6 ore); allo stesso gruppo appartengono anche oreclonazepam, clorazepato e triazolam. E’ idrosolubile a pH minore di 4 per la presenza dell’anello imidazolico. A pH fisiologico la liposolubilità della molecola aumenta, caratteristica indispensabile per il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica.

Il midazolam ha proprietà ansiolitiche e sedative (circa 2 volte più potente del diazepam), anticonvulsivanti, ipnoinducenti e miorilassanti. Il suo meccanismo d’azione, comune a quello delle altre benzodiazepine, consiste in un potenziamento del sistema GABAergico a livello del SNC.

Il sistema GABAergico è coinvolto nell’induzione del sonno, nel controllo neuronale di eccitabilità, epilessia, ansietà, memoria e ipnosi. Esistono due sottotipi recettoriali: il GABA A e il GABA B. Le benzodiazepine interagiscono con il sottotipo A. Questo recettore è formato da quattro unità (alfa, beta, delta, gamma) che formano un complesso macromolecolare comprendente il sito di legame per il GABA, per le benzodiazepine e per altre sostanze (Goodchild, 1993). La presenza della subunità gamma conferisce sensibilità alle benzodiazepine e il tipo di subunità alfa determina se il profilo farmacodinamico della benzodiazepina sia prevalentemente ansiolitico oppure sedativo. Sono stati ipotizzati due recettori specifici per le benzodiazepine, tipo I e II; il primo diffuso variamente nel cervello e più concentrato nel cervelletto, il secondo localizzato prevalentemente nella corteccia cerebrale, nel midollo spinale e nell’ippocampo. Di questi due recettori, quello responsabile dell’attività ansiolitica della benzodiazepina sembra il tipo I.

Gli effetti cardiovascolari del midazolam consistono in una diminuzione delle resistenze sistemiche, particolarmente evidente in caso di coronaropatie, ipertensione, stress. La diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche può essere utile nel ridurre il pre- ed il post-carico in caso di scompenso cardiaco. L’effetto è particolarmente evidente in caso di ipovolemia (Muller et al., 1981).

Gli effetti di depressione respiratoria possono aumentare in presenza di malattie broncostruttive croniche; possono essere reversibili con la somministrazione di fisostigmina. Negli animali è stata dimostrata tolleranza agli effetti depressivi respiratori; si tratta probabilmente di una forma di tachifilassi (Al-Khudhairi et al., 1982).

Il midazolam riduce la risposta adrenergica allo stress chirurgico, ma non modifica la secrezione di cortisolo e renina nelle stesse condizioni.

La premedicazione con midazolam diminuisce la concentrazione plasmatica di ormone antidiuretico (Sjoevall et al., 1983). Riduce il flusso e la funzionalità renale, la perfusione epatica; non modifica il consumo di ossigeno a livello miocardico o cerebrale.

Il midazolam è compatibile con morfina, meperidina, atropina, scopolamina.

Attività ansiolitica
Il midazolam viene utilizzato nelle procedure diagnostiche, endoscopiche, odontostomatologiche. Possiede un più rapido inizio d’azione rispetto al diazepam, causa un maggior grado di amnesia anterograda (incapacità a ricordare fatti/eventi recenti), massima dopo 2-5 minuti dalla somministrazione endovena e minore incidenza di tromboflebite.

Attività ipnoinducente
L’effetto ipnotico del midazolam è più marcato nel primo terzo della notte (Gath et al., 1983). Alla sospensione del farmaco possono manifestarsi fenomeni rebound come insonnia mattutina e ansietà diurna, effetti tipici delle benzodiazepine a rapida eliminazione.
Controverso è lo sviluppo di tolleranza agli effetti ipnotici: secondo alcuni si manifesta entro 1 settimana (Kales et al., 1983), secondo altri non è evidente dopo 1 mese di trattamento (Gath etal., 1983).
Il midazolam non sembra alterare significativamente l’attività psicomotoria il mattino seguente la somministrazione: la mancanza di sedazione mattutina potrebbe essere un fattore limitante nella riduzione dell’ansietà prima di un intervento chirurgico (Sjoevall et al., 1982).
Il midazolam è risultato più attivo dell’oxazepam nel ridurre il tempo di induzione del sonno; effetti simili sulla durata totale del sonno e sulla riduzione del numero di risvegli notturni (Feldmeier, Kapp, 1983).

Induzione dell’anestesia
Rispetto al tiopentale, il midazolam provoca un’induzione più lenta, anche se nei bambini l’inizio d’azione è più rapido (Cole, 1982). Provoca minor grado di depressione cardiorespiratoria, amnesia più prolungata, miglior mantenimento dell’anestesia.

Medicazione preanestetica
Dopo somministrazione intramuscolare il midazolam sembra più attivo del diazepam che ha un assorbimento erratico (Mattila et al., 1983).
Provoca maggior sedazione, grado di amnesia, effetti ansiolitici e minor dolore al sito di iniezione rispetto all’idrossizina (Fragen et al., 1983).