Midazolam

Ozased e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Midazolam?

Acido acetilsalicilico, probenecid: il pre-trattamento con acido acetilsalicilico endovena o probenecid orale può diminuire il tempo necessario all’induzione dell’anestesia per spiazzamento del midazolam dal legame sieroproteico e conseguente aumento della quota di farmaco libero.

ACE-inibitori: in associazione alle benzodiazepine potrebbe verificarsi un aumento dell’effetto ipotensivo.

Alcool: l’assunzione contemporanea di alcool e benzodiazepine, incluso midazolam, può indurre depressione del SNC (depressione respiratoria, atassia, cioè incapacità di coordinare i muscoli per realizzare un movimento). L’assunzione di modeste quantità di alcool in pazienti in terapia con benzodiazepine può inficiare la capacità di guida. In caso di somministrazione parenterale di midazolam evitare l’assunzione di sostanze alcoliche nelle 12 ore successive.

Amprenavir, atazanavir, efavirenz, nalfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir: in associazione con questi antivirali aumenta il rischio di sedazione prolungata per incremento dei livelli sierici di midazolam (inibizione farmacometabolica del CYP3A4). Con ritonavir sussiste il rischio di depressione respiratoria. L’impiego di ritonavir a basso dosaggio (“booster“) induce un’inibizione del CYP3A4 superiore rispetto a quella osservata con ketoconazolo, che determina un aumento dell’AUC del midazolam di 10-15 volte (l’attività inibitoria dei farmaci sul CYP3A4 è valutata utilizzando come farmaco campione il midazolam) (Greenblatt et al., 2009). L’associazione di midazolam con i farmaci antiretrovirali deve essere evitata.

Anestetici generali: possono aumentare l’azione sedativa del midazolam.

Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (sartani): possono aumentare l’azione sedativa del midazolam.

Antipsicotici: in associazione con farmaci ansiolitici e ipnoinducenti potrebbe verificarsi un aumento dell’azione sedativa. La co-somministrazione di benzodiazepine e olanzapina per via parenterale aumenta il rischio di depressione respiratoria, bradicardia e ipotensione. In vitro l’olanzapina è risultata inibire in modo non competitivo l’idrossilazione del midazolam (Ring et al., 1996).

Antistaminici: in associazione a benzodiazepine potrebbe aumentare l’effetto sedativo.

Armodafinil: l’armodafinil è l’isomero destrogiro del modafinil, farmaco con effetto stimolante sul sistema nervoso centrale, impiegato nel trattamento della narcolessia. La co-somministrazione di armodafinil e midazolam ha determinato una riduzione dell’AUC del midazolam del 17% dopo somministrazione ev. e del 32% dopo somministrazione orale e una diminuzione del picco plasmatico, dopo somministrazione orale, del 19% per induzione del CYP3A4 (Darwish et al., 2008).

Atomoxetina: non ha evidenziato interazione farmacocinetica clinicamente significativa con midazolam (incremento del 16% dei livelli di concentrazione del midazolam, dose singola di 5 mg, in pazienti trattati con atomextina 60 mg b.i.d. per 12 giorni) (Sauer et al., 2004).

Beta-bloccanti: la riduzione delle resistenze vascolari sistemiche può potenziare gli effetti antipertensivi dei beta-bloccanti.

Bloccanti del neurone adrenergico: in associazione a benzodiazepine potrebbe aumentare l’effetto sedativo.

Carambola: la carambola (star fruit) è il frutto di un albero, Averroha carambola, presente nel Sud-est asiatico e in alcuni paesi dell’America meridionale (Brasile, Guyana), in Ghana e in Polinesia. La carambola è particolarmente ricca di acido pantotenico (vit. B5), vit. C, potassio e rame. In vitro, la carambola è risultata inibire diversi enzimi citocromiali epatici: CYP1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2E1 e 3A4. In particolare, l’attività residua dell’enzima 1’-idrolasi (CYP3A4) dopo incubazione con succo di carambola è risultata pari allo 0,1% rispetto al 14,7% osservato dopo incubazione con succo di pompelmo. I dati in vitro sono stati confermati in vivo (la carambola inibisce il metabolismo epatico del midazolam) (Hidaka et al., 2004).

Carbamazepina, fenitoina, rifampicina: riducono gli effetti farmacologici del midazolam (perdita di efficacia terapeutica) per induzione farmacometabolica del CYP3A4 (Yuan et al., 1999).

Clonidina, diazossido: in associazione a benzodiazepine potrebbero aumentare l’effetto ipotensivo.

Disulfiram: dopo somministrazione singola di disulfiram il profilo farmacocinetico del midazolam non varia in modo significativo (assenza di un effetto inibitorio sul CYP3A4) (Kharasch et al., 1999).

Echinacea: in associazione con midazolam potrebbe verificarsi inibizione del metabolismo della benzodiazepina. In uno studio clinico di interazione, l’echinacea è risultata inibire il CYP3A4 a livello intestinale e indurre lo stesso enzima a livello epatico (la biodisponibilità epatica del midazolam è diminuita mentra quella intestinale è aumentata). L’echinacea inoltre ha aumentata la clearance sistemica del midazolam del 34% (p=0,003) e ha ridotto l’AUC del 23% (p=0,024); non ha modificato la clearance orale (p=0,655), mentre ha aumentato la biodisponibilità orale del midazolam (p=0,028) (Gorski et al., 2004).

Farmaci potenti inibitori del CYP3A4 (cimetidina, eritromicina, claritromicina, quinupristin/dalfopristin, diltiazem, verapamil, ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo): possono aumentare i livelli sierici di midazolam per inibizione farmacometabolica con conseguente aumento degli effetti sedativi della benzodiazepina (Klotz et al., 1985). Con fluconazolo, inibitore del CYP3A4 meno potente di ketoconazolo, l’interazione farmacocinetica si manifesta in genere per dosi uguali o maggiori di 200 mg/die (Venkatakrishnan et al., 2000). Con eritromicina si verifica un aumento dell’AUC del midazolam di 4 volte con riduzione della clearance di circa il 50%. In caso di associazione eritromicina-midazolam, dimezzare il dosaggio della benzodiazepina (Yates et al., 1997). Con claritromicina è stato osservato un aumento del picco plasmatico e dell’AUC del midazolam con conseguente riduzione dello stato di veglia e di attenzione del paziente. L’associazione con il macrolide non è raccomandata soprattutto nei pazienti che sono più sensibili all’azione farmacologica della benzodiazepine (Yeates et al., 1996; Gorski et al., 1998).

Fentanil: in associazione a dosi elevate di fentanil può manifestarsi ipotensione (Heikkilae et al.,1984). L’associazione midazolam-fentanil è stata associata ad una minore incidenza di vomito post-operatorio rispetto a quella tiopentale-fentanil (Fragen, Caldwell, 1981).

Fisostigmina: antagonizza gli effetti ipnotici del midazolam, riduce il tempo necessario per il risveglio. La somministrazione di 0,5 mg di fisostigmina è risultata efficace nel rendere reversibile la sedazione indotta da 5 mg di midazolam, suggerendo il coinvolgimento di meccanismi di tipo colinergico nell’induzione della sedazione. La fisostigmina è risultata meno efficace del flumazenil in termini di rapidità del risveglio, ma sovrapponibile considerando lo stato d’animo al risveglio in termini di vigilanza, serenità e tranquillità. Rispetto al flumazenil, la fisostigmina è impiegata come antidoto verso il midazolam per casistiche particolari di pazienti, perchè associata a maggiori effetti collaterali (Ebert et al., 2000).

Ialuronidasi: l’assorbimento intramuscolare del midazolam viene aumentato dalla ialuronidasi e dall’esercizio fisico (Hildebrand et al., 1983).

Idralazina, minoxidil, nitroprussiato: in associazione con benzodiazepine potrebbe verificarsi un aumento dell’effetto ipotensivo.

Iperico (Erba di S. Giovanni): in associazione con midazolam potrebbe verificarsi una riduzione dei livelli sierici di benzodiazepina per induzione farmacometabolica del CYP3A4.

Ketamina: il midazolam minimizza gli aumenti di frequenza cardiaca e pressione arteriosa e gli effetti psicotici della ketamina (Cart-wright, Pingel, 1984). Il midazolam spesso è associato a ketamina per indurre sedazione nei bambini prima di una procedura chirurgica invasiva, perchè antagonizza uno degli effetti collaterali più importanti della ketamina, quello cioè di indurre allucinazioni che possono invalidare l’anestesia stessa.

Lercanidipina: il midazolam aumenta l’assorbimento di questo calcio-antagonista.

Moxonidina: in associazione a benzodiazepine potrebbe verificarsi un aumento dell’effetto sedativo.

Nitrati: in associazione a farmaci ipnoinducenti, come il midazolam, potrebbe verificarsi un incremento dell’effetto ipotensivo.

Oppiacei: la depressione respiratoria indotta dal midazolam potrebbe essere aumentata dalla somministrazione di oppiacei.

Posaconazolo: aumenta la concentrazione plasmatica del midazolam (AUC midazolam: 93,4 ng/ml vs 51,4 ng/ml rispettivamente in associazione con posaconazolo o in monoterapia, p<0,01) (Wexler et al., 2004).

Ranitidina: aumenta la biodisponibilità orale del midazolam con conseguente aumento degli effetti sedativi. L’aumento del pH indotto dall’antiacido infatti favorisce l’assorbimento gastrointestinale del midazolam. E’ probabile inoltre che all’interazione farmacologica contribuisca un’azione inibitoria della ranitidina sul metabolismo ossidativo citocromiale epatico (Kirch et al., 1984).

Sodio oxibato: le benzodiazepine potrebbero aumentare gli effetti farmacologici del sodio oxibato. L’associazione farmacologica non è raccomandata.

Succo di arancio amaro: in vitro, l’arancio amaro è risultato inibire l’isoenzima citocromiale CYP3A4. L’interazione è dovuta al contenuto di furanocumarine presenti anche nel succo di pompelmo. Poichè il midazolam è substrato del CYP3A4, è possibile che si possa manifestare interazione farmacologica con il succo di arancio amaro in analogia a quanto già osservato con il succo di pompelmo (Malhotra et al., 2001).

Succo di pompelmo: il succo di pompelmo può aumentare la biodisponibilità del midazolam (aumento del 170%), e quindi la quantità di farmaco disponibile per l’assorbimento, per inibizione del CYP3A4 intestinale. L’incremento della biodisponibilità orale del midazolam può provocare un aumento degli effetti farmacologici e della tossicità del farmaco. Se l’assunzione del succo di pompelmo è regolare, si potrebbe valutare un aggiustamento della dose di midazolam; in alternativa, evitare il succo di pompelmo oppure lasciar intercorrere fra l’assunzione di quest’ultimo e quella del midazolam almeno 2 ore di tempo.

Teofillina: potrebbe ridurre gli effetti farmacologici delle benzodiazepine.