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Morfina

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Farmacologia - Come agisce Morfina?


         

La morfina appartiene alla classe degli analgesici narcotici; chimicamente è un derivato fenantrenico ed è il principale alcaloide dell’oppio.

La morfina viene utilizzata principalmente come analgesico in pazienti affetti da dolore di intensità moderata o grave associato a neoplasie, cardiopatie o interventi chirurgici.

Le principali azioni della morfina si esplicano a livello del sistema nervoso centrale (SNC), dell’apparato respiratorio e dell’apparato digerente. la somministrazione ripetuta, induce dipendenza sia di natura fisica che psicologica e tolleranza.

Effetti sul sistema nervoso centrale
Gli effetti sul SNC della morfina comprendono analgesia, sonnolenza, cambiamenti dell’umore (euforia, sedazione, letargia e apatia) e obnubilazione mentale. L’analgesia indotta dalla somministrazione di morfina è provocata dall’inibizione selettiva di vari riflessi nocicettivi; il farmaco agisce sui recettori ? posti a livello centrale determinando un’alterazione sia della percezione del dolore che della reattività allo stesso (Martindale, 1993). L’effetto analgesico indotto dalla morfina viene antagonizzato completamente dalla somministrazione di nalossone.

La morfina modifica il punto di equilibrio dei meccanismi regolatori ipotalamici; tale azione determina una leggera diminuzione della temperatura corporea (Martin, 1983). Il farmaco, sempre a livello ipotalamico, inibisce il rilascio dell’ormone stimolante le gonadotropine (GnRH) e del fattore stimolante la corticotropina (CRF), determinando una diminuzione delle concentrazioni dell’ormone luteinizzante (LH), follicolostimolante (FSH), ACTH e beta-endorfina. La somministrazione di morfina diminuisce l’azione inibitoria esercitata dalla dopamina sulla secrezione di prolattina; tale effetto provoca un aumento dei livelli plasmatici di prolattina.

Effetti oftalmici
La morfina agisce anche a livello del nervo oculomotore causando miosi della pupilla; dosi terapeutiche di morfina aumentano il potere di accomodazione e diminuiscono la tensione endoculare sia nell’occhio sano che in quello affetto da glaucoma.

Effetti sull’apparato respiratorio
La depressione respiratoria provocata dalla somministrazione di morfina è dovuta in parte ad un effetto diretto esercitato sui centri respiratori del tronco cerebrale (riduzione della sensibilità dei centri respiratori all’anidride carbonica). Somministrata a dosi terapeutiche, deprime tutte le fasi dell’attività respiratoria (frequenza respiratoria, volume/minuto respiratorio, scambi respiratori); induce respiro irregolare e periodico. La morfina è in grado di deprimere anche i centri pontini e bulbari che intervengono nella regolazione della ritmicità respiratoria (Martin, 1983). L’effetto massimo si manifesta dopo 5-10 minuti dalla somministrazione ev., 30 minuti dopo somministrazione im. e 90 minuti dopo somministrazione sc.; il volume respiratorio del paziente rimane inferiore al valore normale per 4-5 ore.
La morfina deprime anche il riflesso della tosse, esercitando un effetto diretto sul centro bulbare della tosse; la soppressione di tale riflesso coinvolge i recettori per gli oppiacei situati nel midollo allungato.

Effetti gastrointestinali
A livello del tratto gastrointestinale, la morfina stimola la zona chemiorecettrice di innesco del vomito, diminuisce la secrezione di acido cloridrico; aumenta la secrezione di somatostatina e riduce la secrezione di acetilcolina (Kromer, 1988). La somministrazione di basse dosi di farmaco riduce la motilità gastrica prolungando il tempo di svuotamento dello stomaco. La morfina diminuisce le secrezioni biliari, pancreatiche e intestinali (Dooley et al., 1988); rallenta la digestione degli alimenti nell’intestino tenue, diminuisce le onde peristaltiche propulsive nel colon, provoca una notevole disidratazione delle feci. A livello biliare, la morfina determina la contrazione dello sfintere di Oddi e aumenta la pressione del liquido contenuto nella colecisti; tali effetti possono provocare l’insorgenza di coliche biliari.

Effetti cardiovascolari
A livello cardiovascolare la somministrazione di morfina genera vasodilatazione periferica, liberazione di istamina; inibisce i riflessi derivanti dai barocettori.

Effetti periferici
A dosi terapeutiche il farmaco aumenta il tono e l’ampiezza delle contrazioni dell’uretere, inibisce il riflesso di svuotamento vescicale; il farmaco agisce sull’utero determinando un prolungamento del travaglio. La morfina, inoltre, può provocare flushing, sensazione di calore, sudore, prurito; la somministrazione acuta sembra ridurre i livelli intracellulari di calcio a livello cerebrale con conseguente inibizione del rilascio di neurotrasmettitori; tali valori sembrano aumentare dopo somministrazione cronica.

L’accumulo intracellulare di calcio potrebbe spiegare in parte l’insorgenza di crisi di astinenza causata dall’interruzione della terapia con il farmaco; l’elevata concentrazione di calcio sembra provocare un aumento del rilascio di neurotrasmettitori, responsabili della sintomatologia astinenziale.

Meccanismo d’azione
La morfina possiede attività agonista nei confronti dei recettori oppiacei μ, κ, δ e σ (Goodman et al., 1990). Gli effetti farmacologici dei diversi recettori oppiacei possono essere riassunti come segue:
1) μ 1: analgesia sopraspinale, dipendenza fisica;
2) μ 2: depressione respiratoria, inibizione della motilità intestinale, bradicardia;
3) δ 1, δ 2: analgesia spinale, euphoria, dipendenza fisica;
4) κ 1-4: analgesia segmentaria spinale, sedazione, miosi, inibizione secrezione ADH;
5) σ: effetti psicomimetici (disforia, allucinazioni), midriasi.

I recettori sono presenti in densità elevata a livello delle corna dorsali del midollo spinale, del sistema limbico (corteccia frontale e temporale, amigdala e ippocampo), di talamo, ipotalamo e corpo striato. La morfina si lega ai recettori localizzati a livello sovraspinale provocando l’inibizione della trasmissione nocicettiva e l’innalzamento della soglia del dolore. Studi su animali da laboratorio evidenziano un probabile ruolo inibitorio da parte del farmaco sul rilascio di sostanza P durante la trasmissione nocicettiva.

Potenza relativa di altri oppiacei vs morfina
La morfina rappresenta l’oppiaceo di riferimento rispetto alla quale viene calcolata la potenza relativa degli altri farmaci oppiacei:
1) codeina, meperidina, tramadolo: potenza pari ad un decimo di quella della morfina;
2) metadone: leggermente più potente della morfina, ma con minor capacità di indurre dipendenza; in genere si considera un rapporto di 1:1;
3) petidina: 10 volte più potente della morfina;
4) fentanil: 50-100 volte più potente della morfina;
5) sufentanil: 500-1000 volte più potente della morfina: