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Sodio Alginato

Gaviscon, Gaviscon Advance

Farmacologia - Come agisce Sodio Alginato?


         

Il sodio alginato, sale sodico dell’acido alginico, è utilizzato nel trattamento sintomatico del reflusso gastroesofageo episodico e cronico (malattia da reflusso gastroesofageo, MRGE).

L’acido alginico è il polimero estratto dalle pareti di alcuni tipi di alghe marine brune come laminaria (Laminaria spp.) e fucus (Fucus vesiculosus e Fucus serratus). Strutturalmente è formato da acido D-mannuronico e acido L-glucuronico in percentuale variabile a seconda della fonte di estrazione. L’acido alginico ha una struttura simile alla pectina e gelifica a contatto con l’acqua: è in grado di assorbire una quantità di acqua pari a 200 volte il suo peso.

L’acido alginico sotto forma di sale è utilizzato sia come farmaco antireflusso sia come addensante nell’industria alimentare. Gli alginati comprendono il sodio alginato (E401), il potassio alginato (E402), l’ammonio alginato (E403), il calcio alginato (E404) e il propilenglicole alginato (E405). Come farmaci antireflusso si utilizzano il sale di sodio e di potassio dell’acido alginico.

sodio alginato e reflusso gastroesofageo
Nel trattamento del bruciore di stomaco causato dal reflusso del contenuto gastrico nell’esofago, la somministrazione di sodio alginato ha un effetto di sollievo molto rapida, entro pochi minuti (Strugala et al., 2010).

Il reflusso gastroesofageo consiste nel ritorno di parte del contenuto dello stomaco nell’esofago. In condizioni di normalità il bolo alimentare passa dall’esofago allo stomaco, ma non viceversa per la presenza dello sfintere esofageo inferiore (LES, Lower Esophageal Sphincter) e di una differenza di pressione fra esofago e stomaco di circa 12 mmHg. Inoltre l’esofago è caratterizzato da onde peristaltiche che favoriscono lo scorrimento di materiale verso lo stomaco (clearance esofagea). Anche la saliva favorisce la pulizia del canale esofageo. Il reflusso gastroesofageo diventa una malattia (malattia da reflusso gastroesofageo, MRGE o GERD secondo la definizione inglese Gastroesophageal Reflux Disease) quando cronicizza. Il ritorno ripetuto del contenuto acido dello stomaco altera la mucosa dell’esofago provocando erosioni e ulcerazioni fino alla comparsa di gravi complicanze come l’esofagite, l’esofago di Barrett e l’adenocarcinoma dell’esofago distale.

La malattia da reflusso gastroesofageo ha una prevalenza nella popolazione generale del 5-6%, l’incidenza aumenta in particolari sottogruppi di persone come gli anziani e le donne in gravidanza. In queste ultime, la pressione esercitata dal feto sugli organi interni favorisce la comparsa di reflusso gastroesofageo.

Altre cause di malattia da reflusso gastroesofageo comprendono malattie che riducono l’attività di pulizia dell’esofago (es. sclerodermia) o l’attività peristaltica (es. gastroparesi), malposizionamento del cardias (regione dello stomaco immediatamente a valle dello sfintere esofageo inferiore), uso di farmaci (antagonisti del recettore alfa-adrenergico, agonisti del recettore beta-adrenergico, calcio-antagonisti, benzodiazepine, morfina, alcool).

Nello stomaco, il sodio alginato reagisce con l’acido gastrico liberando l’acido alginico che in presenza di acqua gelifica. Il gel tende ad ostacolare il reflusso del contenuto dello stomaco nell’esofago. L’effetto del sodio alginato ha una durata di circa 4 ore.

Perchè l’azione di barriera del sodio alginato sia veramente efficace, l’alginato gelificato deve posizionarsi sopra il contenuto dello stomaco a formare una sorta di “zattera galleggiante“. Per favorire il galleggiamento il sodio alginato è somministrato in formulazione con bicarbonato di sodio o di potassio.
Il bicarbonato a contatto con l’acido cloridrico presente nello stomaco libera un gas, l’anidride carbonica o CO2. L’anidride carbonica inglobata nel gel dell’acido alginico lo spinge verso l’alto favorendone il galleggiamento sopra il contenuto dello stomaco e il conseguente effetto barriera. In assenza di anidride carbonica l’alginato tenderebbe a mescolarsi con il cibo e passerebbe quindi nell’intestino insieme ad esso.
La concentrazione del bicarbonato influenza la consistenza del gel di alginato (troppo gas indebolisce il gel) e la velocità di formazione del gas, che costituisce un elemento di criticità. Uno sviluppo troppo rapido o troppo lento di anidride carbonica infatti facilita la dispersione del gas e non il suo intrappolamento nel gel. Nella formazione dell’anidride carbonica ha un peso significativo anche il tipo di formulazione di alginato (solido, in compresse, o liquido, in sospensione) e la concentrazione di idrogenioni (H+) del succo gastrico che a sua volta dipende da tipo di alimenti introdotti (Scarpignato, Savarino, 2011).

Il sodio alginato è spesso formulato anche con carbonato di calcio perchè gli ioni calcio aumentano la viscosità del gel quindi la sua efficacia anti-reflusso.

La modalità di somministrazione dell’alginato è fondamentale per ottenere l’effetto barriera. Perchè l’alginato sia effettivamente efficace deve essere somministrato dopo i pasti. Se viene somministrato a stomaco vuoto, l’alginato si concentra alla base della grande curvatura dello stomaco, verso la parte bassa dello stomaco, e in circa 20 minuti viene espulsa la metà di alginato somministrata. Se il sodio alginato viene somministrato mezz’ora prima dei pasti, il cibo, introdotto successivamente sposta l’alginato dal fundus dello stomaco (la parte alta) all’antro, zona a bassa produzione di acido cloridrico. La bassa concentrazione di acido non consente la formazione di una quantità sufficiente di anidride carbonica per trasportare verso la parte alta dello stomaco il gel di alginato. L’alginato si mescola quindi con il succo gastrico e il cibo e viene eliminato con quest’ultimo nel passaggio stomaco-intestino senza riuscire a svolgere efficacemente la sua funzione di barriera anti-reflusso (Scarpignato, Savarino, 2011).

L’associazione del sodio alginato a farmaci antiacidi insolubili nella stessa formulazione possiede un effetto neutralizzante maggiore del solo alginato, ma riduce l’efficacia della barriera di gel al reflusso gastroesofageo. La co-somministrazione di alginato con antiacidi non solubili (idrossido di alluminio o magnesio) riduce infatti la compattezza della barriera di gel che subisce più facilmente il rimescolamento all’interno dello stomaco. Inoltre il gel ingloba le molecole di antiacido impedendone l’azione neutralizzante. (Scarpignato, Savarino, 2011).

Il sodio alginato è risultato più efficace quando somministrato (formulazione liquida) in posizione eretta rispetto alla posizione supina (coricati sulla schiena) (Dudicourt et al., 1988; Castell et al., 1992). Questo spiega la maggior efficacia dell’alginato nel trattamento del reflusso gastroesofageo nelle ore diurne (Castell et al., 1992). Il farmaco è risultato comunque efficace nel trattamento del reflusso anche quando somministrato (alginato/potassio bicarbonato come formulazione liquida Gaviscon Advance) in posizione supina e posizione sdraiata sul fianco destro, posizione che facilita il reflusso gastroesofageo. L’analisi dei dati di pH-impedenziometria ha evidenziato nei pazienti trattati con alginato una riduzione del numero degli episodi di reflusso acido, dopo un pasto che stimolava il reflusso gastroesofageo, e del tempo di contatto dell’esofago con un contenuto gastrico a pH minore di 4 (Zentilin et al., 2005).

sodio alginato vs altri farmaci antireflusso
Il sodio alginato, nella formulazione con bicarbonato, è risultato più efficace degli antiacidi a base di idrossido di alluminio e magnesio. Nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo trattati con i due diversi farmaci, secondo analoghe modalità (somministrazione a stomaco pieno tre volte al giorno e prima di coricarsi per 15 giorni), la regressione dei sintomi è stata osservata nell’84% dei pazienti trattati con sodio alginato/potassio bicarbonato e nel 23% dei pazienti trattati con idrossido di alluminio e magnesio. Dopo 15 minuti dalla somministrazione l’effetto farmacologico era già presente nel 68% dei pazienti che avevano assunto il sodio alginato rispetto al 9% dei pazienti in terapia con gli antiacidi a base di alluminio e magnesio. Dopo 4 ore, tre pazienti su quattro (75%) in terapia con alginato erano ancora asintomatici, mentre nel gruppo di confronto meno di 1 paziente su 4 (23%) risultava ancora asintomatico (Chevrel, 1980).

In un altro studio multicentrico, in aperto, il sodio alginato in formulazione liquida è risultato efficace nel trattamento dei sintomi della malattia da reflusso gastroesofageo sia nelle ore diurne che in quelle notturne, indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero già stati trattati con antiacidi (pazienti con MRGE da almeno un anno) oppure no (pazienti naive, con MRGE da massimo 4 settimane) (Williams et al., 1979).

In uno studio di confronto verso cisapride, farmaco agonista serotoninergico che aumenta il tono dello sfintere esofageo inferiore, il sodio alginato ha evidenziato maggiore efficacia terapeutica nel ridurre la sintomatologia associata alla malattia da reflusso gastroesofageo in pazienti senza esofagite severa. I pazienti arruolati sono stati randomizzati a ricevere sodio alginato 40 ml/die (10 ml 4 volte al giorno) oppure cisapride 20 mg/die (5 mg per 4 volte al giorno); erano esclusi i pazienti con grave esofagite o con dispepsia prevalentemente motoria. La durata dello studio, un mese, prevedeva controllo degli esiti clinici dopo 2 e 4 settimane. Il sodio alginato è risultato più efficace della cisapride nel ridurre la gravità dei sintomi, misurata dal paziente con una scala visuale analogica (0-100 punti) dopo 2 (29+/-22 vs 35+/-25, p=0,01) e 4 settimane di cura (13+/-17 vs 20+/-23, p=0,001) (esito clinico primario). Il sodio alginato è risultato superiore a cisapride anche per gli esiti clinici secondari: numero di episodi di reflusso nelle 4 settimane (2+/-2 vs 3+/-4, p=0,001), percentuale di pazienti in cui il dolore interferisce con l’attività quotidiana (3% vs 10%, p=0,009), percentuale di pazienti in cui il dolore interferisce con il sonno (2% vs 9%, p=0,004) e percentuale di pazienti in cui la cura è risultata non efficace (fallimento terapeutico) (11% vs 24%, p<0,001) (Poynard et al., 1998).

L’alginato è risultato efficace anche sul lungo periodo in pazienti con esofagite precedentemente trattata con farmaci antiacidi attivi sul recettore dell’istamina H2 (es. ranitidina) o inibitori di pompa protonica (es. omeprazolo). Nello studio clinico, non controllato, multicentrico della durata di 6 mesi, il ricorso all’alginato al bisogno ha permesso di controllare i sintomi legati alla malattia da reflusso gastroesofageo nei pazienti con esofagite di grado I (85% dei pazienti), grado II (69% dei pazienti) e grado III (56% dei pazienti) (classificazione dell’esofagite secondo Savary-Miller: grado I, erosioni singole o multiple che interessano una sola plica; grado II, erosioni multiple che interessano più pliche e erosioni confluenti; grado III, erosioni circonferenziali) (Poynard, 1993).

Nel trattamento dei sintomi associati a malattia da reflusso gastroesofageo, il sodio alginato è risultato sostanzialmente efficace quanto magaldrato anidro. L’alginato però ha evidenziato una riduzione dell’intensità dei sintomi più marcata del magaldrato che ha raggiunto il suo apice dopo 8 giorni di terapia. Rigurgito e bruciore di stomaco sono risultati assenti nell’81,6% dei pazienti trattati con l’alginato vs il 73,9% dei pazienti trattati con magaldrato anidro dopo le due settimane di cura. L’alginato è risultato particolarmente efficace nel trattamento del bruciore di stomaco notturno con beneficio del sonno per tutti i pazienti, e delle crisi d’asma nei pazienti con asma e malattia da reflusso gastroesofageo (Gislason et al., 2002). I pazienti con asma e MRGE presentano un maggior rischio, rispetto ai pazienti con la sola asma, di tosse notturna, catarro nelle prime ore del mattino, sonno disturbato e variabilità nei valori del picco di flusso.

In uno studio clinico di breve durata (14 giorno), il sodio alginato (10 ml di sospensione per 4 volte al giorno) è stato confrontato con l’omeprazolo nel trattamento dei sintomi associati alla malattia da reflusso gastroesofageo. I pazienti arruolati (278) presentavano da 2 a 6 episodi di bruciore di stomaco alla settimana. La formulazione di sodio alginato testata era quella in associazione a sodio bicarbonato. Al termine dello studio il sodio alginato è risultato non inferiore all’omeprazolo in termini di tempo medio necessario ad ottenere la prima giornata (24 ore) libera da bruciore di stomaco (esito clinico primario) (2,0+/-2,2 giorni con sodio alginato/sodio bicarbonato vs 2,0+/-2,3 giorni con omeprazolo). Il numero medio di giorni senza bruciore di stomaco dopo 7 giorni di cura (esito clinico secondario) è risultato maggiore con omeprazolo (3,7+/-2,3 vs 3,1+/-2,1 giorni, p=0,02) ed anche il sollievo del dolore dopo una settimana (esito clinico secondario) ha evidenziato un trend più favorevole per l’inibitore di pompa omeprazolo (p=0,049). Non sono state invece osservate differenze fra sodio alginato e omeprazolo in termini di intensità del dolore dopo 7 e 14 giorni di terapia (Pouchain et al., 2012).

Il trattamento per due settimane con sodio alginato in pazienti con bruciore di stomaco prima di un esame endoscopico di approfondimento ha determinato il sollievo dei sintomi nell’84,5% dei casi con un miglioramento dello stato generale del paziente e della sua qualità di vita (Lazebnik et al., 2010).

In una metanalisi che ha preso in considerazione l’uso di alginati, antiacidi e antistaminici H2, come farmaci da banco OTC (over the counter), nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo è emerso che gli alginati sono risultati più efficaci rispetto alle altre due categorie di farmaci nella cura dei sintomi. Rispetto infatti al miglioramento dei sintomi ottenuto con il placebo (37-64% dei pazienti), l’alginato ha permesso un ulteriore incremento del 60%, gli antiacidi dell’11% e gli antistaminici H2 del 41%. La metanalisi ha preso in considerazione studi clinici randomizzati verso placebo, condotti negli anni 1972-2005, con punteggio della scala di Jadad di 3,5-3,8 (la scala di Jadad, range 0-5, valuta la qualità degli studi clinici randomizzati; un punteggio =/> 3 è indice di una buona qualità dello studio) (Tran et al., 2007).

sodio alginato e reflusso gastroesofageo in gravidanza
Il sodio alginato è risultato efficace anche nel trattamento del reflusso gastroesofageo nelle donne in gravidanza. In gravidanza il reflusso dallo stomaco all’esofago è favorito dall’aumento della pressione intraddominale per l’ingrossamento dell’utero, dall’aumento della concentrazione di progesterone (effetto inibitorio sul tono della muscolatura liscia inclusa quella dell’apparato gastrointestinale), dal rallentamento della peristalsi dell’esofago e dalla minor pressione a livello dello sfintere esofageo inferiore. Episodi di reflusso gastroesofageo possono interessare fino al 48-79% delle donne in attesa di un figlio (Jacoby, Brodie, 1997). La maggior incidenza di reflusso si verifica nell’ultimo trimestre di gravidanza quando le dimensioni del feto aumentano notevolmente. La somministrazione di sodio alginato/bicarbonato in formulazione liquida è risultata efficace nel 90% delle pazienti nel risolvere bruciore di stomaco (pirosi gastrica) e vomito dovuti a reflusso gastroesofageo (Strugala et al., 2012).
In un altro studio, la somministrazione di sodio alginato/potassio bicarbonato è stata associata ad un’efficacia terapeutica nel trattamento dei sintomi da reflusso gastroesofageo definita “molto buona“ o “buona“ rispettivamente nell’88% e nel 90% delle donne trattate in gravidanza; nel 57% il sollievo dei sintomi si è verificato entro 10 minuti dall’assunzione del farmaco (Lindow et al., 2003).

sodio alginato e reflusso gastroesofageo nei bambini
Nei bambini il reflusso gastroesofageo è un evento frequente. Nei bambini molto piccoli che presentano rigurgito abituale, si possono verificare, raramente, complicanze quali ritardo nella crescita, per insufficiente apporto calorico, e bronchite o polmonite ricorrente. La somministrazione di sodio alginato/bicarbonato in formulazione liquida è risultata efficace nel ridurre gli episodi di vomito associati al rigurgito in bambini molto piccoli (età compresa fra 2 settimane e 11 mesi) (Weldon, Robinson, 1972). Questi risultato sono stati confermati in altri studi clinici condotti in bambini in età infantile con reflusso gastroesofageo (Buts et al., 1987; Le Luyer et al., 1992).

In bambini in età scolare (età media: 9 anni) con esofagite, confermata per via endoscopica, la famotidina (1 mg/kg prima di cena), farmaco antiacido attivo sul recettore H2 dell’istamina, è risultata più efficace del sodio alginato/sodio bicarbonato nel trattamento dell’esofagite associata a reflusso. Nel gruppo di bambini trattato con sodio alginato i sintomi sono completamente scomparsi nel 43,4%, mentre sono migliorati nel 47,8% dopo 6 mesi di cura. Nel gruppo di bambini trattati con famotidina, dopo 6 mesi, il 91,6% non presentava più alcuna sintomatologia. Lo studio ha messo in evidenza come il tasso di cicatrizzazione dell’esofagite sia stato simile per i due farmaci, alginato e famotidina (43,4% vs 41,6%), nonostante il secondo abbia migliorato in maniera statisticamente significativa il grado di esofagite (p< 0,05) (Oderda et al., 1990).

sodio alginato e reflusso gastroesofageo nei neonati pre-termine
Studi preliminari indicano un possibile ruolo del sodio alginato nel trattamento del reflusso gastroesofageo nei neonati pre-termine (Corvaglia et al., 2011). Rispetto infatti agli inibitori di pompa, l’assenza di assorbimento sistemico del sodio alginato e quindi di effetti collaterali significativi rende il farmaco particolarmente adatto per una categorie di pazienti così esposta ad eventi avversi come i bambini nati prematuramente.

sodio alginato e reflusso laringofaringeo
Indicazioni preliminari suggeriscono un possibile ruolo terapeutico del sodio alginato nel trattamento del riflesso laringofaringeo. Il riflesso laringofaringeo è caratterizzato da un ritorno del contenuto gastrico nella faringe e successivamente nella laringe con disturbi a livello della gola e della voce: fastidio alla gola, tosse cronica, raucedine, voce rotta. La somministrazione di sodio alginato, nella formulazione liquida con potassio bicarbonato (10 ml per 4 volte al giorno), è risultata efficace nel migliorare la sintomatologia. Il punteggio associato al quadro dei sintomi (Reflux Symptom Index, RSI) è risultato pari a 11,2 nel gruppo di pazienti trattato con alginato vs 16,8 nel gruppo di controllo (nessun trattamento) dopo 2 mesi e pari a 11,2 vs 18,3 dopo 6 mesi (p=0,008). Il punteggio del quadro clinico (Reflux Finding Score, RFS) è risultato pari a 7,1 vs 9,5, rispettivamente nei pazienti trattati e nel gruppo controllo, dopo 6 mesi di cura (p=0,005) (McGlashan et al., 2009).