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Tiotropio

Spiriva, Spiriva Respimat, Spiolto Respimat

Farmacologia - Come agisce Tiotropio?

Il tiotropio appartiene alla classe dei broncodilatatori anticolinergici a lunga durata d’azione (LAMA, Long acting muscarinic antaagonists), attivo sui recettori muscarinici. Strutturalmente è un derivato ammonico quaternario. E’ utilizzato in farmacologia sotto forma si sale di bromuro.

I recettori muscarinici sono distinti in 5 sottotipi, da M1 a M5. Il tiotropio presenta affinità per tutti e cinque i sottotipi recettoriali, ma diversa velocità di dissociazione. A livello bronchiale, il tiotropio induce broncodilatazione per inibizione competitiva e reversibile dei recettori M3. Questo recettore presente sulla muscolatura liscia dei bronchi e sulle ghiandole responsabili della produzione di muco quando stimolato dal neurotrasmettitore fisiologico, l’acetilcolina, provoca contrazione muscolare (broncocostrizione) e ipersecrezione di muco. L’effetto del tiotropio è dose-dipendente e prolungato (> 24 ore) (Maesen et al., 1995; Barnes, 2000). La lunga durata d’azione dipende dalla lenta dissociazione del farmaco dal recettore M3. Questo tipo di cinetica consente la monosomministrazione giornaliera del tiotropio.

HandiHaler vs Respimat
L’efficacia di tiotropio 5 mcg con l’inalatore Respimat è risultata comparabile a quella di tiotropio 18 mcg somministrato con dispositivo HandiHaler. Nello studio di non inferiorità i parametri di funzionalità respiratoria, FEV1 (volume espiratorio forzato in 1 secondo) e FVC (capacità vitale forzata), sono riultati sovrapponibili per tiotropio 5 mcg Respimat e tiotropio 18 mcg HandiHaler, ma non per tiotropio 2,5 mcg Respimat (che non ha ottenuto soddisfatto i requisiti di non inferiorità) (Anzueto et al., 2015).

Broncopneuomopatia cronica ostruttiva (bpco)
In caso di broncopneumopatia cronica ostruttiva (bpco, o COPD secondo l’acronimo di Chronic Obstructive Pulmonary Disease), il tiotropio come sale di bromuro è risultato efficace nel migliorare il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1), 1-4 ore dopo la somministrazione di una dose compresa fra 10 e 80 mcg (formulazione: polvere per inalazione). L’efficacia terapeutica del tiotropio non è risultata variare considerando la somministrazione mattutina e serale (incremento della FEV1 pari a 1,11 vs 1,06 vs 0,9 litri rispettivamente dopo somministrazione di tiotropio alla mattina, alla sera e somministrazione di placebo) (Maesen et al., 1995).

In uno studio clinico in pazienti con bpco stabile, la somministrazioni di dosi di tiotropio pari a 4,5, a 9, a 18 e a 36 mcg come polvere per inalazione ha determinato un aumento della FEV1 rispettivamente di 0,12 - 0,09 – 0,13 e 0,17 litri; nel gruppo placebo la FEV1 è diminuita di 0,02 litri. Tali variazioni della FEV1 si sono mantenute per 4 settimane a fronte di una terapia della durata di 1 settimana. Altro parametro di funzionalità respiratoria aumentato in seguito alla somministrazione di tiotropio è stata la capacità vitale forzata (FVC) ovvero la quantità d’aria che può essere mobilizzata durante atti respiratori forzati. L’aumento della FVC è risultata statisticamente significativa con tutte le dosi di tiotropio. Inoltre tutti i dosaggi di tiotropio sono risultati superiori al placebo nell’incrementare il valore di PEFR mattutino, pomeridiano e serale (PEFR, massima velocità espiratoria di flusso ottenuta durante l’esecuzione di una Capacità Vitale; la riduzione della PEFR è indice di resistenza delle vie aeree). La sospensione del tiotropio riporta la FEV1 e il PEFR ai valori precedenti il trattamento farmacologico in un arco di tempo di circa 3 settimane, a dimostrazione della lunga durata d’azione del farmaco, senza indurre un effetto rebound di broncocostrizione (Littner et al., 2000).

In trial clinici della durata di un anno, in pazienti con bpco, il tiotropio bromuro ha mostrato efficacia terapeutica superiore a placebo e ipratropio, altro farmaco broncodilatatore anticolinergico. Alla dose di 18 mcg/die di tiotropio (polvere per inalazione), gli incrementi indotti da tiotropio sono stati per FEV1 di 11-13% (p<0,01 vs placebo), per FVC del 12-13%, per PEFR del 12-13% (p<0,05 vs placebo). Non sono stati evidenzati episodi di tachifilassi e la superiorità del farmaco sul placebo non è stata influenzata da parametri quali età e sesso del paziente (Casaburi et al., 2002). Gli incrementi di FEV1 e FVC sono stati pari a 9,6% e 11,6% (valore di riferimento pre-trattamento di FEV1: 1,19L) con tiotropio, dopo 1 anno di terapia, mentre con ipratropio la FEV1 è diminuita del 2,5% e la FVC è aumentata del 4,5%. Il valore di PEFR mattutino e serale ha subito un incremento maggiore con tiotropio rispetto a ipratropio (p < 0,01 per tutti i valori misurati) (Vincken et al., 2002). L’incremento della FEV1 è stato maggiore con tiotropio rispetto a ipratropio indipendentemente dalla gravità della broncopneumopatia ostruttiva.

Analoghi risultati sono stati ottenuti in un trial di confronto fra tiotropio bromuro (18 mcg/die), salmeterolo (100 mcg/die) e placebo. Dopo 6 mesi di terapia, entrambi i farmaci sono risultati superiori a placebo e il tiotropio è risultato superiore a salmeterolo per tutti i parametri considerati: FEV1 (valle: incremento di 52 ml con tiotropio rispetto a salmeterolo; picco: incremento di 83 ml: valor medio: incremento di 77 ml), FVC (valle: incremento di 112 ml), PEFR (mattutino: 11% vs 9% rispettivamente con tiotropio e salmeterolo; serale: 13% vs 6%) (Donohue et al., 2002).

Uno studio clinico della durata di 4 anni ha valutato l’impatto della terapia con tiotropio bromuro (polvere per inalazione), somministrata nelle fasi iniziali della broncopneumoparia cronica ostruttiva. Lo studio, che ha coinvolto 5993 pazienti (2987 trattati con ipratropio e 3006 con placebo), ha evidenziato come con il farmaco (18 mcg/die) si verifichi un declino più moderato della FEV1 media dopo broncodilatatore rispetto al placebo (43 ml per anno vs 49 ml per anno; p=0,024), mentre il declino è risultato simile prendendo in considerazione il valore medio di FEV1 pre-broncodilatatore (35 ml per anno vs 37 ml per anno; p=0,38). La qualità di vita correlata alla malattia, misurata con il “St. George’s Respiratory Questionnaire” è risultata migliore nel gruppo trattato con il farmaco così come è stato maggiore il tempo intercorso fino al primo episodio di esacerbazione della malattia o al primo ricovero ospedaliero (Decramer et al., 2009).

Bpco: dispnea
Con ipratropio è stato ottenuto un miglioramento della dispnea, valutata come “Transition Dyspnea Index”(TDI) sia verso placebo (42-47% vs 29-34% dei pazienti hanno ottenuto un increment di TDI≥1) sia verso ipratropio (31% vs 18% dei pazienti, a 12 mesi) e salmeterolo (42% vs 35% dei pazienti, a 6 mesi) (Casaburri et al., 2002; Vincken et al., 2002, Donohue et al., 2002).

Tiotropio è risultato efficace anche nell’attenuare la sensazione di respiro corto e affannoso, mentre tosse e costrizione toracica hanno mostrato un andamento simile sia nel gruppo trattato con il farmaco sia con placebo (Casaburri et al., 2002).

Bpco: esacerbazioni
Con tiotropio è stato osservato, nei trial clinici vs placebo, una riduzione della percentuale di pazienti che andavano incontro a esacerbazioni della patologia bpco (36% vs 42%), un prolungamento del tempo libero da episodi di recrudescenza (comparsa della prima esacerbazione) e una diminuzione del numero di esacerbazioni per paziente (0,76 vs 0,95 eventi per paziente/anno) (Casaburri et al., 2002).

La riduzione degli episodi di esacerbazione di bpco ha comportato una diminuzione dei ricoveri ospedalieri (0,086 vs 0,161 eventi per paziente/anno, tiotropio vs placebo), della percentuale dei pazienti ricoverati (5,5% vs 9,4%) e della durata del ricovero stesso (0,6 vs 1,2 giorni per paziente/anno). Lo stesso trend è stato evidenziato confrontando tiotropio con ipratropio per tutti i parametri considerati: incidenza di episodi di esacerbazione (35% vs 46%, tiotropio vs ipratropio), numero di esacerbazioni per paziente (0,73 vs 0,96 eventi per paziente/anno) e numero di giorni di esacerbazione (10,8 vs 17,7 giorni per paziente/anno) (Vincken et al., 2002). L’incidenza di esacerbazione è diminuita anche rispetto a salmeterolo, ma le differenze evidenziate non sono state statisticamente significative (36,8% vs 38,5% vs 45,8%, rispettivamente con tiotropio, salmeterolo, placebo) (Donohue et al., 2002).

Bpco: qualità della vita
Tiotropio è stato associato ad un miglioramento significativo della qualità di vita (misurata secondo il “St George’s Respiratory Questionaire” (SGRQ), che valuta frequenza e severità dei sintomi, attività del paziente che possono subire una limitazione per la presenza della bpco e impatto sociale e psicologico). Variazioni significative di SGRQ (riduzione del punteggio ≥4 unità) sono state evidenziate nel 49% vs 30% dei pazienti, rispettivamente in trattamento con tiotropio e placebo; nel 54% vs 42% e 52% vs 35% dei pazienti, rispettivamente con tiotropio e ipratropio a 9 e 12 mesi; nel 51% vs 40% vs 42%, rispettivamente con tiotropio, salmeterolo e placebo (in questo trial l’impatto di salmeterolo sulla qualità di vita del paziente non è stato significativamente diverso dal placebo).

Asma
Il tiotropio, somministrato come soluzione per inalazione tramite inalatore Respimat, è risultato efficace nel ridurre il rischio di esacerbazioni dell’asma in pazienti già in terapia con corticosteroidi per via inalatoria (ICS, inhaled corticosteroids) e beta2 agonisti a lunga durata d’azione (LABA, long-acting beta-agonists). L’aggiunta di tiotropio è stata associata anche ad una riduzione del rischio di peggioramento dell’asma, indipendentemente dal livello delle IgE (asma allergico) e degli eosinofili (asma infiammatoria).

Nei due studi clinici di riferimento, della durata di 48 settimane, la differenza media osservata per la FEV1 tra triotropio e placebo alla 24esima settimana, nelle prime tre ore dalla somministrazione, è risultata di 86+/-34 ml (p=0,01) nel primo studio, e di 154+/-32 ml (p<0,001) nel secondo studio. In maniera analoga è risultato più alto nei pazienti in terapia con tiotropio anche il valore medio di FEV1 di “valle”, pari a 88+/-31 ml (p=0,01) nel primo studio, e pari a 111+/-30 ml (p<0,001) nel secondo studio. Il broncodilatarore anticolinergico ha influenzato positivamente anche il rischio di esacerbazione: il tempo alla prima riacutizzazione della malattia è risultato più lungo di 56 giorni rispetto al gruppo placebo (282 giorni vs 226 giorni) corrispondente ad una riduzione del rischio del 21% (Hiub et al., 2012).

Il tiotropio è risultato efficace nel migliorara i parametri di spirometria (FEV1 nelle tre ore dopo la somministrazione, FEV1 di “valle” e FEV1 AUC0-3h) rispetto a placebo in pazienti asmatici trattati con corticosteroidi per via inalatoria a dosaggio medio. Nello studio clinico della durata di 4 settimane, i benefici maggiori sono stati comunque ottenuti alla dose più alta di 5 mcg/die (tiotropio con inalatore Respimat) (Beeh et al., 2014). Analoghi risultati sono stati osservati in un altro studio clinico, sempre di 4 settimane, che ha preso in considerazione cone esito clinico primario, il valore di FEV1 AUC0-24h (Timmer et al., 2015).

I benefici clinici sulla funzionalità polmonare osservati con tiotropio (con inalatore Respimat) in pazienti in terapia con corticosteroidi per via inalatoria, con o senza LABA, sono stati confermati per la dose di 5 mcg/die, ma non per la dose di 2,5 mcg/die, quando il farmaco è stato sommistrato per un anno (Ohta et al., 2015).

Nel 2015, prima della sua aprrovazione per il trattamento dell’asma in Italia avvenuta nel 2017, il tiotropio era stato inserito come terapia consigliata in pazienti adulti con asma e storia di riacutizzazioni (step 4 e 5 dell’approccio graduale al trattamento della malattia) nelle Linee Guida GINA “Global Strategy for Asthma management and Prevention” (Global Iniziative for Asthma – GINA, 2015).

Il trattamento dei sintomi ha un ruolo strategico nella terapia dell’asma. Quando la malattia è controllata, oltre a ridurre la manifestazione dei sintomi (respiro sibilante, tosse, mancanza di respiro), si riesce a dimunuire anche l’uso di farmaci da somministrare al bisogno e l’incidenza di riacutizzazioni, che si riflette positivamente sulla funzionalità polmonare e sul decorso generale della malattia.

Fibrosi cistica
La fibrosi cistica è una malattia genetica autosomica recessiva che in Italia colpisce un neonato su 2500-3000. Appartiene al gruppo delle malattie rare perchè la sua incidenza è inferiore ai 5 casi su 10.000 persone. La fibrosi cistica è caratterizzata dalla produzione di secrezioni più dense del normale da parte delle ghiandole esocrine dell’organismo; gli apparati più compromessi sono quello respiratorio, gastrointestinale e riproduttivo. Circa l’80% dei pazienti con fibrosi cistica è in terapia con broncodilatatori (Colombo, 2003).

In uno studio clinico di fase II, randomizzato, in doppio cieco placebo controllato, della durata di 12 settimane, il tiotropio (somministrato con inalatore Respimat) ha migliorato la funzionalità polmonare valutata tramite la variazione rispetto al basale dell’area sotto la curva nelle prime 4 ore per il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1 AUC0-4h), espresso come percentale del valore di riferimento o predetto, e il valore di FEV1 “di valle” dopo trattamento (variazione rispetto al basale di FEV1 AUC0-4h: 2,94% con la dose di 2,5 mcg, p=0,001; 3,39% con la dose di 5 mcg, p=0,0001. Variazione della FEV1 di valle: 2,24% con 2,5 mcg, p=0,2; 2,22% con 5 mcg, p=0,02). Lo studio ha arruolato 510 pazienti con fibrosi cistica di età compresa fra 5 e 69 anni (Bradley et al., 2014).

In uno studio di fase III, placebo controllato della durata di 12 settimane e condotto su 463 pazienti, il tiotropio non è risultato superiore al placebo. I parametri di funzionalità polmonare, FEV1 AUC0-4h e FEV1 di “valle”, per il tiotropio non hanno mostrato differenze statisticamente significative rispetto al placebo (FEV1 AUC0-4h: 1,64%, p=0,092; FEV1 “di valle”: 1,40%, p=0,15) (Ratjen et al., 2015).

E’ stato comunque osservato che la somministrazione di tiotropio bromuro in pazienti adulti con fibrosi cistica tende a rallentare il declino della funzionalità polmonare, caratteristica della malattia. In uno studio di coorte retrospettivo (pazienti adulti arruolati: 160), la variazione annuale media di FEV1 è risultata pari a -0,3+/-4,0% nei trattati e a -2,3+/-5,0% nei controlli (p=0,0130). I pazienti però che beneficiano maggiormente del farmaco sono quelli con lieve perdita della funzionalità polmonare, con FEV1=/>70% del valore predetto (valori > 80% sono considerati fisiologici) (FEV1=/>70% del valore predetto: trattati: +0,5+/-4,7%; controlli: -4,0+/-6,3%; p=0,0132; FEV1 50-69% del valore predetto: trattati: -0,5+/-4,4%; controlli: -0,8+/-3,8%; p=0,7142; FEV1=/<49% del valore predetto: trattati: -0,6+/-3,4%; controlli: -2,4+/-4,8%; p=0,0898) (Brandt et al., 2016).

Tiotropio più olodaterolo
Gli studi di riferimento che hanno valutato l’efficacia terapeutica della combinazione fissa di tiotropio più olodaterolo in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva sono stati tre: due della durata di 52 settimane e uno della durata di 6 settimane. In tutti gli studi la combinazione a dose fissa (tiotropio 5 mcg più olodaterolo 5 mcg) è stata confrontata con la somministrazione dei due principi attivi presi singolarmente, alla stessa dose con cui sono presenti nella combinazione fissa; tutti i farmaci sono stati somministrati con l’inalatore Respimat.

Nei primi due studi, l’aumento del FEV1 entro 5 minuti dalla prima dose è stato pari a 0,137L con tiotropio più olodaterolo vs 0,058 L con tiotropio (p<0,0001) vs 0,125L con olodaterolo (p=0,16). Dopo 24 settimane, i parametri di funzionalità polmonare, FEV1 AUC0-3h e FEV1 di “valle” (endpoint primari) hanno evidenziato un miglioramento significativo con l’associazione farmacologica rispetto ai singoli farmaci. I benefici clinici maggiori sono stati osservati nei pazienti con un più alto grado di reversibilità dell’ostruzione bronchiale al basale. Gli effetti terapeutici indotti dalla combinazione tiotropio più olodaterolo si sono mantenuti per tutta la durata dei due studi clinici. La valutazione della qualità di vita correlata allo stato di salute, determinata tramite il “St. George’s Respiratory Questionnaire”, è risultata più elevata con la combinazione a dose fissa rispetto ai due singoli farmaci (a 24 settimane, differenza di punteggio tiotropio/olodaterolo vs olodaterolo: -1,693 p<0,01; vs tiotropio: -1,233 p<0,05) (Buhl et al., 2015; Ferguson et al., 2015).

Nello studio della durata di 6 settimane, la combinazione tiotropio più olodaterolo ha indotto un aumento di FEV1, rispetto ai singoli trattamenti con i due farmaci, che si è mantenuto per tutto l’intervallo di somministrazione di 24 ore (Beeh K.M. et al., 2015).