Tirzepatide

Mounjaro

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Tirzepatide?

Gli effetti collaterali più frequenti associati alla tirzepatide sono gastrointestinali - nausea, diarrea, dispepsia e stipsi -  in analogia con quanto osservato anche per gli altri agonisti GLP-1. Un’analisi di dati di real world basata sul sistema di raccolta delle segnalazioni delle reazioni avverse statunitense FARES (US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System) ha evidenziato una maggior incidenza di reazioni avverse (eruttazione, nausea, dispepsia, costipazione, pancreatite, retinopatia diabetica e carcinoma midollare della tiroide) per tirzepatide quando confrontata con insulina, inibitori SGLT2, metformina e agonisti GLP-1 considerati tutti insieme come gruppo di riferimento (Caruso et al., 2024). Quando, invece, la tirzepatide è stata confrontata solo con gli agonisti GLP-1, l’incidenza dei disturbi gastointestinali è risultata sovrapponibile, con differenze per singola reazione avversa: costipazione e eruttazione più frequenti con tirzepatide, diarrea, nausea e vomito meno frequenti; minor incidenza anche per pancreatite, retinopatia diabetica e formazione di masse alla tiroide con tirzepatide rispetto agli altri agonisti GLP-1 e incidenza simile per coliche biliari e carcinoma midollare della tiroide. I disturbi gastrointestinali sono risultati maggiori con tirzepatide quando confrontata con gli inibitori SGLT2. Rispetto ad insulina, tirzepatide è stata associata ad un minor rischio di ipoglicemia e ad un rischio più alto di carcinoma midollare della tiroide (Caruso et al., 2024).

Cardiovascolari: (comuni: 1-10%) ipotensione (pazienti con sovrappeso/obesità); tachicardia.

Centrali: (comuni: 1-10%) capogiro (pazienti con sovrappeso/obesità); (non comuni: 0,1-1%) disgeusia, disestesia; (post-marketing) encefalite autoimmune (Abdi et al., 2025); neuropatia periferica.
 In letteratura è riportato un caso di encefalite associato a tirzepatide comparsa dopo 5 settimane di terapia. Al momento del ricovero il paziente presentava episodi di perdita di coscienza, convulsioni generalizzate tonico-cloniche, agitazione, sintomi psichiatrici, anticorpi anti-NMDA nel liquido cerebrospinale, variazioni del volume dell’amigdale e dell’ippocampo. Il trattamento ha compreso metilprednisone (5 g) per endovena per 5 giorni e immunoglobuline (140 g) per 7 giorni in aggiunta a terapia anticonvulsivante (Abdi et al., 2025).
 La tirzepatide è stata associata a comparsa del “piede cadente”: incapacità di flettere la punta del piede durante la deambulazione (Tucker, Ritchie, 2024). Il “piede cadente” è causato da danno al nervo peroneo, ramo del nervo sciatico. Nelle segnalazioni riportate, la neuropatia periferica si è manifestata circa 6-8 mesi dopo l’inizio della terapia con tirzepatide in due pazienti che avevano avuto un calo ponderale rapido.

Dermatologici: (comuni: 1-10%) perdita di capelli (pazienti con sovrappeso/obesità).
 La perdita di capelli e/o peli (alopecia) nella maggior parte dei pazienti è di tipo non cicatriziale, non comprta cioè distruzione del bulbo pilifero. L’analisi dei dati raccolti tramite una piattaforma web che riunisce informazioni provenienti da registri sanitari elettronici (TriNetX US Collaborative Network) suggerisce un aumento del rischio di alopecia nelle persone che utilizzano agonisti GLP-1, inclusa la tirzepatide. E’ emersa un’associazione tra uso di agonisti GLP-1 e alopecia androgenica e telogen effluvium statisticamente significativa dopo un anno di terapia e un’associaione statisticamente significativa solo per l’alpecia androgenica dopo 6 mesi di terapia. Non è stata rilevata invece nessuna associazione tra agonisti GLP-1 e alopecia areata. Secondo l’ipotesi più accreditata la caduta di capelli osservata con agonisti GLP-1 sembrerebbe riconducibile ad una alopecia androgenica smascherata da un episodio di telogen effluvium provocato dall’elevata e rapida perdita di peso indotta dai farmaci più che ad un effetto di tossicità diretta dei farmaci stessi. L’alopecia da GLP-1 è reversibile: migliora dopo 3-6 mesi una volta che il peso corporeo si è stabilizzato (Akiska et al., 2025).

Gastrointestinali: (molto comuni >10%) nausea, diarrea, vomito, dolore addominale stipsi (l’incidenza di vomito, dolore addominale e stipsi è risultata minore, 1-10%, nei pazienti diabetici); (comuni (1-10%) dispepsia, distensione addominale, eruttazione, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo; (non comuni: 0,1-1%) calcoli biliari, colecistite, colecistectomia, pancreatite acuta, rallentamento dello svuotamento gastrico (Guo et al., 2024); (post-marketing) pancreatite fulminante necrotizzante con esito fatale (Grennan et al., 2025).

Negli studi di fase 3 controllati con placebo in pazienti diabetici, l’incidenza di nausea, vomito e diarrea è risultata dose dipendente, mentre in quelli analoghi su gestione del peso questo trend è stato osservato solo per la diarrea, mentre l’incidenza di nausea e vomito è risultata sovrapponibile con le dosi di 10 e 15 mg. Vomito e diarrea possono causare disidratazione, che a sua volta può indurre danno renale acuto. Da dati di real world la tirzepatide sembra associata ad un rischio di nausea e vomito minore rispetto agli agonisti GLP-1 e questo potrebbe dipendere dalla sua azione agonista sul recettore del GIP, che in studi preclinici, è risultato attivare  neuroni gabaregici del tronco encefalico che inibiscono malessere e vomito (Caruso et al., 2024).

La tirzepatide è stata associata ad un’incidenza dello 0,6% (vs 0% con placebo) di colelitiasi, calcoli biliari e colecistectomia. Post-marketing sono stati riportati casi di danno epatico acuto. Le segnalazioni evidenziavano un tempo di latenza di 1-4 mesi, un quadro patologico riconducibile ad aumento delle transaminasi e ittero lieve, con un decorso benigno, autolimitante. In un caso, la riesposizione al farmaco ha provocato un nuovo peggioramento dei livelli degli enzimi epatici, mentre negli altri casi lo switch con agonisti GLP-1 non ha comportato tossicità epatica. Sulla base dei dati disponibili, il rischio di epatotossicità è stimato come “molto raro”. Il meccanismo sottostante la malattia colecistica non è noto: la perdita di peso indotta dal farmaco in genere migliora i livelli delle transaminasi epatiche nei pazienti con preesistente steatoepatite non alcolica. L’ipotesi formulata vede nella rapidità con cui il paziente perde peso una possibile spiegazione per il rischio di colecistite. Nei pazienti che evidenziano un aumento dei livelli di transaminasi epatiche superiori a 5 volte il limite massimo (ULN, Upper Limit of Normal) o un qualsiasi aumento dell’alanina aminotransferasi associato a sintomi di epatotossicità valutare la sospensione del farmaco. L’intolleranza alla tirzepatide non preclude l’uso di altri GLP-1 agonisti (LiverTox, 2025).

I pazienti con diabete di tipo 2 sono esposti ad un rischio più alto di pancreatite a causa della malattia metabolica sottostante. L’uso degli agonisti GLP-1, inclusa la tirzepatide, in uno studio clinico di coorte retrospettivo, è risultato associato ad una riduzione del rischio di pancreatite e relative complicanze rispetto a pazienti diabetici non in terapia con questa classe di farmaci. Nel gruppo trattato con gli agonisti GLP-1 è stato riscontrato un minor rischio di complicanze legate alla pancreatite (-68%, HR 0,32), necessità di ricorrere alla nutrizione parenterale (-72%, HR 0,28), sepsi (-29%, HR 0,71), danno renale acuto (-46%, HR 0,54), shock (-48%, HR 0,52), ricorso alla ventilazione meccanica (-77%, HR 0,23) (Nieto et al., 2025).

Oftalmici: (molto raro <0,001%) neuropatia ottica ischemica non arteritica (NAION, Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy) (Katz et al., 2025).

Metabolici: (molto comuni >10%) ipoglicemia (in associazione a sulfoniluree o insulina); (comuni: 1-10%) ipoglicemia (in associazione a metformina e inibitori SGLT2), appetito ridotto (pazienti diabetici); (non comuni: 0,1-1%) ipoglicemia (in associazione a metformina), riduzione peso corporeo (pazienti diabetici).

Negli studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2, ipoglicemia significativa o severa si è manifestata del 10-14% dei pazienti trattati con tirzepatide e sulfonilurea e nel 14-19% nei pazienti trattati con tirzepatide e insulina basale. In uno studio clinico di fase 3 sulla gestione del peso in pazienti diabetici, l’ipoglicemia è stata riscontrata nel 4,2% vs 1,3% rispettivamente nel gruppo trattato con tirzepatide e in quello placebo e l’incidenza è risultata maggiore se la tirzepatide era associata ad un farmaco secretagogo dell’insulina (10,3% vs 2,1% rispettivamente con o senza secretagogo). In questo studio non sono stati segnalati casi di ipoglicemia grave.

Sistemici: (comuni: 1-10%) stanchezza, astenia, malessere, letargia, reazioni in sede di iniezione, reazioni di ipersensibilità (orticaria, eczema, dermatite); (non comuni: 0,1-1%) dolore al sito di iniezione; (rari: 0,01-0,1%) reazione anafilattica, angioedema.

Test di laboratorio: (comuni: 1-10%) frequenza cardiaca aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, calcitonina ematica aumentata (non comune nei pazienti diabetici).