Tirzepatide
Mounjaro
Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Tirzepatide?
In generale i farmaci formati da catene di aminoacidi sono metabolizzati da enzimi chiamati peptidasi e mostrano pertanto un tasso di assorbimento da parte del fegato minimo. Questo comporta un rischio di interazione con gli enzimi epatici del citocromo P450 e con l’UDP-glucuroniltrasferasi, che sono alla base della maggior parte delle interazioni farmaco-farmaco, molto basso. Il rischio comunque non può essere escluso completamente, perché alcuni peptidi endogeni, tra cui ad esempio il GLP-1 e l’ormone della crescita, possono stimolare l’espressione di specifici enzimi citocromiali e quindi, indirettamente, influenzare il metabolismo di altri farmaci (Hiber et al., 2001; Liddle et al., 1998; Yilmaz et al., 2014).
La tirzepatide è risultata inibire l’attività di alcuni trasportatori di membrana, enzimi che veicolano il passaggio di molecole, inclusi farmaci, attraverso le membrane cellulari. Questi trasportatori comprendono l’enzima OATP1B1/3 (in assenza di albumina serica bovina), la glicoproteina P e la proteina BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Sulla base dei dati disponibili, comunque l’interazione non è risultata clinicamente significativa (Min et al., 2025).
Ai fini della valutazione del potenziale di interazione farmacologica della tirzepatide, un altro aspetto da considerare è la sua lunga emivita (pari a 5 giorni) che consente al farmaco di interagire con i suoi target recettoriali in diversi organi. Gli effetti della tirzepatide sullo svuotamento gastrico (riduzione della motilità, più marcata con tirzepatide rispetto agli agonisti GLP-1), sul peso (riduzione della massa grassa), sull’infiammazione (riduzione) e sui reni (aumento della filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale) possano infatti esercitare effetti indiretti sulla farmacocinetica di altri farmaci: rallentamento dell’assorbimento, riduzione della distirbuzione nei tessuti, modulazione del metabolismo, aumento della clearance renale con un effetto complessivo di riduzione/aumento su picco plasmatico e AUC (area sottesa dalla curva concentrazione-tempo, che riflette l’esposizione sistemica di un farmaco) (Min t al., 2025).
Per quanto riguarda l’effetto della tirzepatide sullo svuotamento gastrico, tale effetto è marcato con la prima dose, mentre con le dosi successive tende a diminuire (tachifilassi). Nel caso di farmaci con indice terapeutico ristretto (piccola differenza tra dose efficace e dose tossica), somministrati contemporaneamente a tirzepatide, però, il rallentamento dello svuotamento gastrico potrebbero assumere più rilevanza, con comparsa di eventuali sintomi o segni di tossicità. Negli studi di interazione tra agonisti GLP-1 e digossina o warfarin, così come tra tirzepatide e warfarin, non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti del picco plasmatico o dell’AUC né per la digossina né per la tirzepatide. Ma è stato segnalato postmarketing un aumento dell’indice INR con episodi di sanguinamento con exenatide; con semaglutide è stato riportato un ritardo di circa due ore del picco plasmatico della tiroxina, il cui assorbimento risente della motilità gastrica, con una riduzione sia della concentrazione massima (12%) sia dell’AUC (33%) dell’ormone tiroideo. In sintesi, per escludere eventuali interferenze legate allo svuotamento gastrico le indicazioni raccomandano di posticipare di un’ora la somministrazione degli agonisti GLP-1 e GLP-1/GIP rispetto a quella degli altri farmaci (Min et al., 2025).
L’eccesso di massa grassa modifica sia l’epressione dei geni che codificano per gli enzimi citocromiali (CYP) sia alcuni parametri farmacocinetici come il volume di distribuzione (Vd) dei farmaci lipofilici. Ad esempio, nelle persone non obese il Vd di diazepam, lorazepam e nitrazepam è rispettivamente aumentato rispettivamente di 3,2 - 1,7 - 2,1-volte rispetto alle persone con peso corporeo eccessivo. La perdita di peso indotta dalla tirzepatide potrebbe quindi influenze indirettamente la distribuzione e l’eliminazione di alcuni farmaci con necessità di aggiustarne il dosaggio (Cheymol et al., 1993).
Gli effetti antinfiammatori degli agonisti del recettore del GLP-1 influenzano i livelli di proteina C reattiva e delle citochine di infiammazione, come il fattore di necrosi tumorale alfa e l’interleuchina 6, coinvolte a loro volta nell’espressione dei geni CYP, con potenziali conseguenze sul profilo farmacocinetico di farmaci co-somministrati (Aitken, Morgan, 2007).
Da un punto di vista teorico, i benefici degli agonisti del recettore del GLP-1 sulla filtrazione glomerulare e sul flusso plasmatico renale potrebbero influenzare l’escrezione renale dei farmaci con particolare rilevanza per quelli con indice terapeutico ristretto come digossina, litio, aminoglicosidi.
Contraccettivi orali: l’effetto della tirzepatide sull’assorbimento dei contraccettivi orali sembrerebbe più marcato rispetto a quello degli agonisti GLP-1. Con tirzepatide è stata infatti osservata una riduzione statisticamente significativa dell’AUC, del picco plasmatico e del tempo di picco plasmatico del contraccettivo (Skelley et al., 2024). Poichè la relazione farmacocinetica/farmacodinamica dei contraccettivi orali non è stata ancora completamente definita, è difficile prevedere come le variazioni dell’esposizione sistemica influenzino la loro efficacia. Nel caso della tirzepatide, un’eventuale riduzione clinicamente significativa dell’assorbimento dei contraccettivi orali potrebbe verificarsi all’inizio della co-somministrazione (l’effetto di rallentamento gastrico dovuto alla tirzepatide è massimo subito dopo l’iniezione, poi diminuisce nel tempo) o in caso di aumento della dose della tirzepatide. Da considerare inoltre che anche gli effetti gastrointestinali del farmaco, ovvero vomito e diarrea, potrebbero alterare l’assorbimento del contraccettivo e di conseguenza influenzarne l’efficacia. Sebbene non ci siano dati, alcuni studiosi hanno sollevato qualche preoccupazione anche per un’eventuale co-somministrazione di tirzepatide con la terapia ormonale sostitutiva orale e con il progesterone orale micronizzato. La scheda prodotto negli USA riporta la raccomandazione di utilizzare un metodo di contraccezione diverso dai contraccetivi orali durante le prime 4 settimane di trattamento con tirzepatide e quando si modifica la dose di quest’ultima; questa raccomandazione non è presente sulla relativa scheda prodotto italiana (Agenzia Italiana del Farmaco –AIFA, 2025; Food and Drug Administration – FDA, 2025 e 2025a).
Digossina, warfarin: non è stata osservata interazione farmacocinetica con tirzepatide.
Paracetamolo: gli effetti della tirzepatide sulla farmacocinetica del paracetamolo dipendono dalla dose e dal tempo di somministrazione. Dopo somministrazione di una singola dose di tirzepatide, le variazioni più significative su picco plasmatico (Cmax) e tempo di picco plasmatico (Tmax) del paracetamolo sono state osservate con la dose di 5 mg (Cmax ridotta del 50% e aumento di Tmax di un’ora). Dopo somministrazione ripetuta di tirzepatide (4 dosi settimanali, 5/5/8/10 mg), gli effetti su picco plasmatico e tempo di picco plasmatico del paracetamolo non risultavano più evidenti.
