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Trimetoprim

Bactrim

Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Trimetoprim?


         

Il trimetoprim è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità è dell’85-90%. Nel sangue si ritrova legato alle proteine plasmatiche per circa il 44% (42-46% fino al 70%). Il 10-35% del trimetoprim è metabolizzato dal fegato. I principali metaboliti sono gli 1,3 ossi-derivati ed i 3',4' idrossi-derivati che si ritrovano nel sangue.

Dopo somministrazione orale rispettivamente di 100, 160, 200 mg di trimetoprim, il picco plasmatico è di 1,0 mcg/ml, 1,6 mcg/ml e 2,0 mcg/ml e si ottiene dopo 1-4 ore dalla somministrazione. Dopo somministrazione di dosi multiple, il picco plasmatico di trimetoprim allo steady-state (1,2-3,2 mcg/ml dopo somministrazione di 160 mg), aumenta del 50% rispetto a quello osservato dopo dose singola. Uno studio a medio termine di 13 settimane ha evidenziato come lo steady-state (1,1 mcg/mL) sia raggiunto in 2-3 giorni e mantenuto per tutti il periodo di osservazione dopo somministrazione di 200 mg al giorno (50 mg per 4 volte al giorno).

Il trimetoprim ha un’ampia distribuzione tissutale, soprattutto per l’elevata lipofilia e le proprietà di base debole (pka = 7,4). Si ritrova a concentrazioni anche superiori a quelle ematiche a livello di polmone, fegato e colecisti, rene, mucosa gastrointestinale, secrezioni vaginali, saliva, fluido seminale, prostata, ossa spugnose (ma non compatte) e cute (Micromedex Thompson, 2002). Nelle urine la concentrazione di trimetoprim è considerevolmente più alta rispetto a quella plasmatica. Dopo una singola dose orale di 100 mg, la concentrazione nelle urine raggiunge i 30-160 mcg/ml nelle 24 ore mentre una dose doppia, pari a 200 mg, determina una concentrazione urinaria di farmaco doppia.

Il volume apparente di distribuzione del trimetoprim negli adulti con funzionalità renale normale è di 100-120 litri (McEvoy, 2002).

L'emivita del trimetoprim è di circa 8-10 ore.

Nei bambini l’emivita plasmatica del trimetoprim risulta più breve (3,0-5,5 ore vs 9,3-13,6 ore rispettivamente bambini e adulti) (Hoppu, Arjomaa, 1984).

Una compromissione severa della funzionalità renale porta ad un incremento considerevole dell'emivita del trimetoprim che richiede un aggiustamento della dose o può costituire controindicazione all’uso del farmaco.

Dopo somministrazione orale, il 50-60% della dose di trimetoprim è escreto con le urine entro 24 ore; l'80% circa di questa frazione è immodificata, il rimanente 20% si presenta sottoforma di metaboliti inattivi. L’acidificazione delle urine accelera l’eliminazione del trimetoprim, l’alcalinizzazione, al contrario, la riduce. Una quota minima di trimetoprim (4%) è escreta nelle feci, ma risulta sufficiente per ridurre o eliminare i microrganismi sensibili della flora fecale (McEvoy, 2002).

Il trimetoprim attraversa in piccola quantità la placenta e passa nel fluido amniotico. Una quota minima si ritrova nel latte materno (Briggs et al., 1994).

Sulfametossazolo
Il sulfametossazolo, presente in associazione a trimetoprim nel cotrimossazolo, è un acido debole con pKa di 6,0.

Il legame alle proteine plasmatiche è dell'ordine del 60-66%.

La concentrazione del sulfametossazolo attivo nel liquido dell’orecchio medio, nell’espettorato, nel liquido amniotico, nell’umore acqueo, nella bile, nel liquido sinoviale, nel liquido cerebrospinale, e nel liquido interstiziale è pari al 20-50% della concentrazione plasmatica.

L’emivita è di 9-11 ore.

La principale via di eliminazione del sulfametossazolo è quella renale. Il 15-30% della frazione che si rinviene nelle urine è nella forma attiva.