Zanamivir

Relenza

Farmacologia - Come agisce Zanamivir?

Zanamivir è un farmaco antivirale, attivo verso il virus A e B dell'influenza. Chimicamente è un derivato dell'acido sialico.

Lo zanamivir è in grado di inibire selettivamente la neuraminidasi (sialidasi), proteina enzimatica di superficie presente nelle membrane virali del virus dell'influenza.
La neuraminidasi spezza i legami alfa-chetosidici tra le terminazioni di acido sialico (acido N-acetilneuraminico) e i residui glicidici adiacenti dell'emoagglutinina impedendo in questo modo l'autoaggregazione tra nuovi virioni e favorendone il trasporto nel muco che ricopre l'epitelio del tratto respiratorio (Woods et al., 1993). L'inibizione della neuraminidasi permette quindi di fermare la diffusione a cascata dell'infezione bloccando il rilascio dei virioni neoformati.
Lo zanamivir è selettivo per le neuraminidasi virali: non inibisce la neuraminidasi dei lisosomi nell'uomo.

In vitro, lo zanamivir esplica attività inibitoria sulla neuraminidasi (IC50 verso ceppi da laboratorio: 0,64-5,6 nmoli/L: IC50 verso ceppi isolati da a pazienti affetti: 0,79-7,9 nmoli/L) e attività antivirale sia verso ceppi virali da laboratorio (IC50: 4-14 nmoli/L) sia verso ceppi virali isolati da pazienti affetti dal virus dell'influenza A e B (IC50: 2-16000 nmoli/L) (Woods et al., 1993).

Lo zanamivir inibisce la replicazione virale nelle cellule epiteliali del tratto respiratorio (EC90) a concentrazioni inferiori allo 0,01 mg/L per il virus A entro 24-48 ore; a concentrazioni di 0,54 mg/L per il virus B a 24 ore e di 0,25 mg/L a 48 ore (Hayden et al., 1994).

L'inibizione indotta dallo zanamivir è risultata analoga a quella della ribavirina e maggiore rispetto a quella della rimantadina.

In vitro l'associazione dello zanamivir con rimantadina, ribavirina o deossifluoroguanosina mostra un effetto additivo sull'inibizione della replicazione virale (Madren et al., 1995).

Il virus dell'influenza è stato isolato per la prima volta nel 1933. Sono distinguibili 3 gruppi: A, B, C. I tipi A e B sono responsabili delle vaste epidemie influenzali che caratterizzano annualmente la stagione invernale; il tipo C invece non risulta associato ad epidemie importanti con ricorrenza stagionale. I virus A hanno un maggior peso epidemiologico rispetto al virus B, determinando epidemie che iniziano a dicembre per terminare a gennaio; il virus B, invece, tende a circolare più tardi protraendosi fino a marzo e ad aprile presentando picchi febbrili più contenuti.

L'influenza si manifesta con un esordio brusco della sintomatologia, un rialzo termico (> 38°C), almeno un sintomo respiratorio (tosse, mal di gola, secrezione nasale, rinite) e almeno un sintomo sistemico (dolori muscolari, astenia, cefalea, sensazione di freddo, malessere generale e inappetenza). Il periodo di incubazione può durare dalle 24 ore ai 5-6 giorni. Le febbre, in assenza di trattamento antipiretico, può aumentare bruscamente nel corso di 24-48 ore fino a 41°C; l'età pediatrica e geriatrica possono presentare quadri più sfumati.

Lo zanamivir, somministrato per inalazione orale ha evidenziato un'efficacia di circa il 70-90% nella profilassi post-esposizione al virus influenzale A o B (Ong, Hayden, 2007). La terapia farmacologica deve essere iniziata entro 48 ore dall'esposizione/contatto con persone infettate dal virus influenzale. Negli studi clinici gli inibitori della neuraminidasi, se iniziati entro 48 ore dalla comparsa dei sintomi, hanno ridotto di 1-1,5 giorni la gravità e la durata dei sintomi in pazienti con influenza acuta non complicata (Kaiser et al., 2000; Kaiser et al., 2003). Analisi retrospettive dei dati di diversi studi clinici hanno evidenziato una riduzione dell'incidenza di complicanze a carico delle basse vie respiratorie correlate con l'influenza, in pazienti con influenza confermata, dopo trattamento con inibitori della neuraminidasi (Kaiser et al., 2000; Kaiser et al., 2003). Non è stato invece documentato un beneficio clinico nei pazienti affetti da influenza senza febbre.

Da analisi effettuate su piccoli sottogruppi di pazienti con influenza accertata, la riduzione della gravità e della durata dei sintomi è risultata ancora più marcata quando la somministrazione dell'antivirale è stata effettuata entro 30 ore dalla comparsa dei sintomi e in presenza di febbre (4 vs 7 giorni, rispettivamente con zanamivir e placebo) (Hayden et al., 1997).

In pazienti con influenza conclamata, la somministrazione di zanamivir 24 ore dopo il contagio ha determinato la riduzione del valore massimo del titolo virale (99%), del punteggio della scala dei sintomi (40-65%), e l'assenza di febbre in quasi tutti i pazienti (p < 0,01 vs placebo) (Hayden et al., 1996). Il farmaco è risultato efficace nel ridurre la produzione di muco, l'incidenza di malattie del tratto respiratorio superiore, la tosse e il consumo di antipiretici (paracetamolo) rispetto al placebo (Hayden et al., 1996). La riduzione dell'incidenza/gravità della sintomatologia influenzale e delle complicanze comporta una diminuzione anche nel consumo di farmaci sintomatici per tosse, mal di gola, cefalea e antibiotici (-30%) (Lancet, 1998).

Impiegato come profilassi una volta al giorno, lo zanamivir ha presentato un'efficacia del 67% nel prevenire la malattia influenzale e dell'84% nel prevenire l'influenza febbrile (Monto et al., 1999).

In uno studio volto a comparare efficacia e sicurezza degli antivirali nel trattamento antinfluenzale in soggetti adulti in stato di buona salute, lo zanamivir (10 mg/die), assunto per inalazione, è risultato prevenire l'influenza sintomatica nel 62% (15%-83%) dei casi; né zanamivir né oseltamivir sono apparsi efficaci nel trattamento dell'influenza asintomatica. Nell'influenza sintomatica l'uso di zanamivir (RR= 1,33; 1,29-1,37), se iniziato entro due giorni dalla comparsa dei sintomi influenzali, era associato ad una probabilità significativamente maggiore di alleviare i sintomi più rapidamente, in confronto al placebo.

Il National Institute for Clinical Excellence (NICE) raccomanda la prescrizione dello zanamivir nei pazienti a rischio e solo entro 48 ore dall'inizio dei sintomi influenzali (36 ore nei pazienti pediatrici) (NICE, 2009). La raccomandazione riguarda adulti con età superiore a 65 anni, con patologie concomitanti (insufficienza respiratoria cronica richiedente un trattamento farmacologico regolare, malattia cardiovascolare importante, diabete, immunodepressione) che aumentano in modo significativo il rischio di manifestare una forma particolarmente grave o prolungata di malattia o di andare incontro a complicanza, come conseguenza dell'infezione influenzale. Questa raccomandazione si basa su 6 studi randomizzati riguardanti lo zanamivir, controllati con placebo, condotti su circa 800 pazienti a rischio (Burls et al., 2000). Dall'analisi dei dati è emerso che la durata dei sintomi influenzali si è ridotta di 1,2 giorni (95% IC 0,1-2,2), passando da circa 6 a 5 giorni e che il rischio assoluto di complicazioni richiedenti l'uso di antibiotici si è ridotto del 6% (95% IC: 0-11), differenza che non ha raggiunto significatività statistica. I 6 studi considerati pesentano però alcuni aspetti critici: la maggior parte dei pazienti arruolati non presentava fattori di rischio aggiuntivo (dei 6 studi, solo uno di fatto è stato condotto specificamente in pazienti a rischio con asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva) (Murphy et al., 2000); non erano state chiaramente identificate le complicanze richiedenti l'uso di antibiotici; non erano stati definiti in manera univoca i criteri per iniziare un trattamento antibiotico. Sulla base di queste considerazioni, alcuni autori hanno evidenziato perplessità rispetto alla posizione del NICE insistendo sul fatto che la riduzione dei sintomi di circa 1 giorno nei pazienti a rischio non rappresenti una ragione valida e sufficiente per prescrivere zanamivir, considerando anche il rischio di broncospasmo associato all'antivirale, soprattutto nei pazienti con asma o con broncopneumopatia cronica ostruttiva.

In caso di influenza da virus A H1N1, lo zanamivir, somministrato 4 ore prima dell'inoculazione per via intranasale in volontari sani, ha mostrato attività di profilassi efficace. Il farmaco ha inibito la comparsa dei sintomi nell'82% dei pazienti trattati e di febbre nel 98%. Le autorità sanitarie raccomandano di assumere zanamivir per il trattamento e la prevenzione dell'influenza A/H1N1 esclusivamente sulla base del profilo di sensibilità del virus.

Lo zanamivir è risultato attivo contro i ceppi dell'influenza aviaria A/H5N1 in studi condotti su animali; i dati sull'uomo sono limitati. Il dosaggio ottimale degli inibitori della neuraminidasi per l'infezione umana causata da ceppi aviari non è noto, ma possono essere necessarie dosi più elevate e cicli più lunghi di trattamento rispetto a quelli previsti per l'influenza stagionale (Beigel et al., 2005).

Resistenza

In vitro, lo zanamivir ha indotto resistenza sia in ceppi del virus influenzale A che B; i ceppi resistenti mostrano una minor attività della neuraminidasi e una minor infettività rispetto alle cellule virali progenitrici. Ceppi resistenti sono stati evidenziati anche nella popolazione pediatrica (Gubareva et al., 1998).

Si è verificata inoltre trasmissione uomo-uomo di virus influenzali A e B resistenti all'oseltamivir e allo zanamivir (Hatakeyama et al., 2007; Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network, 2007).

Lo zanamivir si è dimostrato efficace nei confronti della maggior parte dei ceppi resistenti all'oseltamivir in studi in vitro e in vivo (Hayden et al., 2005) e dei ceppi virali (virus influenzale A) resistenti all'amantadina e rimantadina. I ceppi virali dell'influenza A resistenti all'amantadina e alla rimantadina rimangono spesso sensibili agli inibitori della neuraminidasi.

Le conseguenze cliniche della resistenza non sono note, ma si è verificata una progressione della malattia in ospiti immunocompromessi infettati da ceppi di influenza resistenti (Ison et al., 2006), in pazienti affetti da influenza aviaria A/H5N1 (de Jong et al., 2005) ed è stato descritto un caso fatale in un paziente con leucemia linfatica cronica (van der Vries et al., 2008).

I ceppi A/H1N1 resistenti all'oseltamivir hanno mantenuto la sensibilità verso zanamivir, amantadina e rimantadina.