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Zolpidem

Stilnox, Nottem e altri

Farmacologia - Come agisce Zolpidem?


         

Lo zolpidem è un farmaco ipnotico non benzodiazepinico con deboli attività ansiolitiche, miorilassanti e anticonvulsivanti. Chimicamente è un derivato imidazopiridinico la cui struttura differisce sia da quella delle benzodiazepine sia dello zopiclone (George et al., 1988).

Lo zolpidem è efficace nell’indurre e successivamente mantenere i parametri fisiologici del sonno (Merlotti et al., 1989). Il sonno non-REM è caratterizzato dall’alternanza di periodi CAP (Cyclic Alternative Pattern) e periodi non CAP. Tali periodi presentano due fasi: fase A (maggiore sensibilità agli stimoli sensoriali esterni che disturbano il sonno) e fase B (soglia di risveglio più elevata) (Peccarisi, 1990). Il tasso di CAP è il parametro oggettivo che misura la stabilità del sonno: è dato dal rapporto “durata dei periodi CAP/durata del sonno”.

Lo zolpidem agisce sullo stadio profondo del sonno (fase 3-4), durante il quale è maggiore l’influenza della fase A del periodo CAP. Nel trattamento dell’insonnia cronica, il farmaco riduce i livelli di CAP da valori patologici intorno al 60% a valori pari al 26%.

Lo zolpidem determina una rapida induzione del sonno (15-30 minuti dalla somministrazione): a differenza delle benzodiazepine, non modifica la fase di sonno REM e lascia inalterata o prolunga la durata del sonno profondo (fase 3-4) (Bartholini, 1990). Riduce il tempo di latenza al sonno, il numero di risvegli notturni, il tempo di veglia notturna; prolunga la durata del sonno totale. L’elettroencefalogramma osservato in terapia con zolpidem presenta un profilo diverso rispetto a quello ottenuto con le benzodiazepine.

Negli studi di confronto con le benzodiazepine a breve e a lunga emivita, lo zolpidem ha evidenziato un’efficacia sovrapponibile per quanto riguarda tempo di addormentamento, numero di risvegli notturni, durata e qualità del sonno ed effetti clinici residui (sedazione e deficit comportamentali diurni). Lo zolpidem ha evidenziato efficacia superiore a temazepam, mentre nitrazepam e flurazepam sono risultati più efficaci sulla qualità del sonno in alcuni studi. Negli studi di confronto fra zolpidem e zaleplon non sono emerse differenze significative.

Sulla base del profilo farmacocinetico lo zolpidem dovrebbe indurre minori effetti residui diurni (sedazione e dificit cognitivo dose-dipendente) rispetto alle benzodiazepine, in particolare quelle a breve durata d’azione. In alcuni studi infatti lo zolpidem ha provocato sedazione diurna e insonnia rebound con incidenza decisamente inferiore alle benzodiazepine (Bartholini, 1990). In altri studi di confronto fra benzodiazepine e farmaci ipnoinducenti non benzodiazepinici – zolpidem, zopiclone e zaleplon – non sono state osservate differenze nella sicurezza e tollerabilità dei diversi farmaci in pazienti con insonnia (Dundar et al., 2004).

Le differenze di farmacodinamica tra lo zolpidem e le benzodiazepine potrebbero essere spiegate dall’affinità specifica che il farmaco possiede nei confronti dei siti recettoriali omega1 (le benzodiazepine si legano indifferentemente ai tre siti recettoriali omega1, omega2, omega3).

Il farmaco agisce in maniera selettiva a livello dei recettori delle benzodiazepine che fanno parte del complesso macromolecolare del recettore GABA-ergico (GRSC) (Langer et al., 1988); tale complesso è responsabile dell’attività dei canali del cloro, come risposta all’attivazione da parte del neurotrasmettitore inibitorio GABA. Il legame GABA-recettore GABAergico induce l’apertura dei canali del cloro; il sito omega, sito recettoriale benzodiazepinico, modula l’affinità del recettore GABAergico.

I siti recettoriali benzodiazepinici si differenziano in tre sottopopolazioni: la sottopopolazione omega1 a livello del cervelletto, la sottopopolazione omega2 a livello del midollo spinale e la sottopopolazione omega3 a livell dei tessuti periferici (Langer et al., 1988). Lo zolpidem possiede elevata affinità per i siti recettoriali omega1, scarsa per i siti recettoriali omega2, trascurabile per i siti recettoriali omega3 (Arbilla et al., 1990).

Zolpidem a lento rilascio
Dal confronto fra l’elettrocardiogramma ottenuto in pazienti trattati con zolpidem a lento rilascio (12,5 mg) e a rilascio immediato (10 mg) è emersa una maggiore attività sedativa fra la terza e la sesta ora successive all’assunzione del farmaco con la formulazione a lento rilascio. Non è noto se la differenza sia imputabile alla diversa formulazione farmaceutica e/o alla differenza di dosaggio (Greenblatt et al., 2005).

La somministrazione di zolpidem a lento rilascio a pazienti adulti (dose di 12,5 mg, età </= 64 anni) e pazienti anziani (dose di 6,25 mg, età > 65 anni) affetti da insonnia ha ridotto il tempo di addormentamento di circa 10 minuti all’inizio dello studio e di 5 minuti dopo 2 settimane di terapia, ha diminuito il numero di risvegli notturni da 2-3 a meno di 1 nelle prime 6 ore della notte ed ha aumentato del 2,4-7,2% il rapporto fra tempo totale di sonno e tempo di permanenza a letto rispetto al placebo (Soubrane et al., 2005; Roehrs et al., 2005). La valutazione soggettiva dei pazienti, a fronte di una riduzione obbiettiva della veglia notturna (WASO, wake time after sleep onset) del 20-25%, ha indicato un miglioramento della qualità del sonno pari al 66-71% (Roth et al., 2006; Roehrs et al., 2005). L’analisi dei risultati dei test psicometrici non ha evidenziato sequele il giorno dopo l’assunzione del farmaco (Stanley et al., 2005; Hindmarch et al., 2006).

In uno studio clinico della durata di 25 settimane, in cui lo zolpidem a lento rilascio era somministrato al bisogno (3-7 dosi/settimana), la valutazione dei pazienti (PGI, Patient Global Impression) è stata positiva nell’89,8% e nel 92,3% dei casi, rispettivamente a 12 e 24 settimane rispetto al 51,4% e 59,7% nel gruppo placebo. Secondo la valutazione CGI (Clinical Global Impression), la percentuale di pazienti che hanno indicato un miglioramento del sonno “buono” o “molto buono” è stata pari al 75% alla 12esima settimana e all’84,3% alla 24esima settimana (vs 37,1% e 48,1% nel gruppo placebo). L’assunzione dello zolpidem è risultata stabile su un periodo di 6 mesi (Erma n et al., 2006).

Nei trial clinici, l’incidenza di eventi avversi è stata pari a 56,9% (vs 51,8% con placebo) nei pazienti adulti e a 38,4% (vs 39,6% con placebo) nei pazienti anziani (età > 65 anni). L’interruzione precoce del trattamento per effetti collaterali ha interessato il 3,5% dei pazienti, soprattutto a causa della sonnolenza (1%) e dei capogiri (1%); eventi avversi gravi hanno interessato il 2,8% dei pazienti trattati con zolpidem a lento rilascio el’1,7% nel gruppo placebo (Erman et al., 2006).