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Tacrolimus

Protopic, Prograf e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Tacrolimus?


         

Il tacrolimus è substrato e inibitore dell’enzima citocromiale CYP3A4. I farmaci che inibiscono o inducono il CYP3A4 possono, potenzialmente, aumentare o diminuire i livelli plasmatici del tacrolimus, con conseguente aumento della tossicità o riduzione dell’effetto immunosoppressivo. Il tacrolimus a sua volta può diminuire i livelli sierici dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4.

Il tacrolimus è substrato anche della glicoproteina P, proteina transmembrana che funziona come pompa di efflusso per i suoi substrati dall’interno all’esterno della cellula. Tutte le sostanze che agiscono come induttori o inibitori della glicoproteina P, potenzialmente, possono dare adito a interazioni farmacologiche con il tacrolimus.

Amfotericina B: la co-somministrazione di tacrolimus con amfotericina B è stata associata ad aumento degli effetti tossici renali.

Antimicotici azolici (ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo), cloramfenicolo, eritromicina, inibitori della proteasi HIV (ritonavir saquinavir, indinavir, etc.): aumentano i livelli ematici del tacrolimus per inibizione farmacometabolica (inibizione dell’enzima citocromiale CYP3A4) (Rui et al., 1992; Schulman et al., 1998). Valutare un eventuale aggiustamento del dosaggio dell’immunosoppressore (riduzione della dose di tacrolimus).

Bromocriptina, chinidina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nivaldipina, noretisterone, tamoxifene, troleandomicina: sono risultati inibire in vitro il metabolismo del tacrolimus (Christians et al., 1993).

Clotrimazolo, claritromicina, danazolo, diltiazem, etinilestradiolo, iosamicina, nafazodone, nicardipina, nifedipina, omeprazolo, verapamil: potrebbero aumentare la concentrazione plasmatica di tacrolimus per inibizione farmacometabolica dell’enzima CYP3A4 (Hebert, Lam, 1999; Olyaei et al., 1998).

Ciclosporina: il tacrolimus aumenta l’emivita della ciclosporina. La somministrazione contemporanea ciclosporina-tacrolimus determina un effetto immunosoppressivo sinergico ed un incremento della rispettiva nefrotossicità (Zeevi et al., 1987; McCauley et al., 1991).

Corticosteroidi: somministrati alla dose di mantenimento possono ridurre la concentrazione plasmatica del tacrolimus. Elevate dosi di prednisolone o metilprednisolone (rigetto acuto del trapianto) possono modificare la concentrazione del tacrolimus sia aumentandola sia diminuendola.

Cibo: può ridurre l’assorbimento del tacrolimus.

Contraccettivi orali: il tacrolimus può diminuire la clearance dei contraccettivi orali determinandone un aumento dell’esposizione sistemica.

Cotrimossazolo: incrementa l’assorbimento del tacrolimus probabilmente per inibizione metabolica a livello della mucosa intestinale. Il cotrimossazolo infatti sembra competere con il tacrolimus per il legame con il citocromo P450 presente a livello intestinale (Mieles et al., 1991).

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene), potassio: poichè il tacrolimus è stato associato a iperkaliemia (iperpotassiemia), non si raccomanda la co-somministrazione con diuretici risparmiatori di potassio o con integratori a base di potassio.

FANS: possono incrementare la nefrotossicità indotta da tacrolimus (Sheiner, 1994). In pazienti sottoposti a trapianto di fegato e trattati con tacrolimus, dopo somministrazione di ibuprofene, è stata riportata insufficienza renale acuta, regredita dopo la sospensione dell’antinfiammatorio. Poichè le concentrazioni plasmatiche dei due farmaci non risultavano modificate, è probabile che la nefrotossicità sia la risultante degli effetti tossici esercitati da entrambi i farmaci sul rene (il tacrolimus favorisce la sintesi di prostaglandine vasocostrittrici, mente l’ibuprofene inibisce la sintesi delle prostaglandine, incluse quelle con azione protettiva verso il tessuto renale) (Sheiner et al., 1993).

Farmaci potenzialmente nefrotossici e/o neurotossici (aciclovir, aminoglicosidi, cotrimossazolo, ganciclovir, inibitori della girasi, vancomicina): in associazione a tacrolimus potrebbe verificarsi un potenziamento degli effetti tossici a carico di rene e sistema nervoso centrale.

Farmaci caratterizzati da un elevato legame sieroproteico (FANS, anticoagulanti orali, antidiabetici orali): poichè anche tacrolimus presenta un elevato legame sieroproteico potrebbe verificarsi interazione farmacocinetica per competizione con il legame alle proteine plasamtiche (aumento della quota libera di farmaco con aumento dell’attività farmacologica/tossicità soprattutto in caso di farmaci con basso indice terapeutico).

Fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, iperico, isoniazide, metamizolo, rifampicina: riducono i livelli ematici del tacrolimus per induzione farmacometabolica del CYP3A4. Il tacrolimus a sua volta può aumentare la concentrazione plasmatica della fenitoina per inibizione farmacometabolica del CYP3A4. In un paziente in terapia con tacrolimus più micofenolato mofetile, l’aggiunta di iperico (noto anche come erba di S. Giovanni) ha determinato una riduzione significativa dei livelli ematici di tacrolimus, ma non di micofenolato mofetil, per cui la dose di tacrolimus è stata aggiustata da 4,5 mg/die a 8 mg/die. Con la sospensione dell’iperico, la dose di tacrolimus è stata ridotta a 6 mg/die (Mai et al., 2003). In associazione a farmaci potenti induttori del CYP3A4, si raccomanda di valutare un aggiustamento del dosaggio di tacrolimus (aumento della dose dell’immunosoppressore). Nella maggior parte dei pazienti trattati con tacrolimus e fenitoina, iperico o rifampicina è stato necessario aumentare la dose dell’immunosoppressore.

Fenazone, pentobarbital: in vivo, il tacrolimus è risultato aumentare l’emivita e ridurre la clearance di fenazone e pentobarbital.

Metoclopramide: può aumentare la biodisponibilità del tacrolimus aumentando il rischio di effetti tossici (Prescott et al., 2004).

Micofenolato mofetil: il tacrolimus ne aumenta i livelli plasmatici (Hubnner et al., 1999; Zucker et al., 1997 e 1999). Monitorare i livelli plasmatici di micofenolato e se necessario aggiustarne il dosaggio per ridurre il rischio di tossicità.

PVC: il tacrolimus presenta incompatibilità con il PVC perchè viene assorbito da questo tipo di plastica. Ne consegue che per la sua conservazione e somministrazione devono essere impiegati contenitori non in PVC. Risultano compatibili con tacrolimus il polietilene, il polipropilene e il vetro.

Schisandra chinensis: pianta medicinale la cui somministrazione con tacrolimus è stata associata ad un aumento significativo dei livelli ematici dell’immunosoppressore (Xin et al., 2007). Originaria della Cina, la Schisandra chinensis è impiegata nella medicina cinese per le sue proprietà epatoprotettive, antiossidanti e antinfiammatorie. E’ probabile che l’interazione con tacrolimus sia dovuta ad alcuni principi attivi della pianta medicinale che hanno evidenziato attività inibitoria sul CYP3A4 (gomosina C) e sulla glicoproteina P (schizandrina B e gomosina A). L’associazione farmacologica non è raccomandata.

Sevelamer: può ridurre la concentrazione plasmatica di tacrolimus (Prescrire Int., 2009). Non somministrare il sevelamer contemporaneamente a tacrolimus.

Soluzioni basiche (o alcaline): il tacrolimus è instabile in questo tipo di soluzioni, pertanto non può essere miscelato con sostanze o farmaci che danno soluzioni basiche (es. aciclovir, ganciclovir).

Steroidi: possono determinare un aumento dei livelli sierici di tacrolimus (per probabile effetto inibitorio sulla escrezione biliare del farmaco) (Zeevi et al., 1990).

Statine: dai dati clinici disponibili non è risultata interazione farmacocinetica fra questa classe di farmaci e il tacrolimus.

Succo di pompelmo: in associazione a tacrolimus ne aumenta i livelli sierici. L’associazione è da evitare.

Vaccini: la co-somministrazione di farmaci ad attività immunosoppressiva può ridurre la risposta anticorpale ai vaccini. La somministrazione di vaccini vivi attenuati è controindicata in pazienti in terapia sistemica con tacrolimus. Il produttore del tacrolimus come farmaco topico raccomanda di far intercorrere almeno 2 settimane fra l’ultima applicazione di tacrolimus e la somministrazione vaccinale; questo periodo deve essere aumentato a 4 settimane nel caso si debba somministrare un vaccino vivo attenuato (scheda prodotto specialità medicinale “Protopic“).

Si riporta di seguito un elenco riassuntivo dei farmaci, suddivisi per classi, responsabili di interazioni farmacologiche con tacrolimus

Classe Aumentano i livelli sierici di Tacrolimus
Antimicotici Clotrimazolo
Fluconazolo
Itraconazolo
Ketoconazolo
Miconazolo
Antibiotici macrolidi Claritromicina
Eritromicina
Iosamicina
Troleandomicina
Ca-Antagonisti Diltiazem
Nicardipina
Nifedipina
Nilvadipina
Verapamil
Altri farmaci o sostanze Bromocriptina
Captopril
Chinidina
Cimetidina
Ciclosporina
Cloramfenicolo
Danazolo
Ergotamina
Etinilestradiolo
Metoclopramide
Midazolam
Nafazodone
Omeprazolo
Schisandra chinensis
Succo di pompelmo
Sulindac
Tamoxifene
Classe Riducono i livelli sierici di Tacrolimus
Antiacidi Alluminio idrossido
Ossido di Magnesio
Sodio bicarbonato
Anticonvulsivanti Carbamazepina
Fenobarbitale
Fenitoina
Antibiotici Isoniazide
Rifabutina
Rifampicina
Altri farmaci o sostanze Iperico
Metamizolo
Sevelamer
Classe Aumentano la tossicità renale del Tacrolimus
  Aciclovir
Aminoglicosidi
Amfotericina B
ACE inibitori
Cisplatino
Cotrimossazolo
Ciclosporina
FANS