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Amoxicillina

Augmentin, Zimox, Clavulin e altri

Farmacologia - Come agisce Amoxicillina?


         

L’amoxicillina è un’aminopenicillina con attività simile ad ampicillina; chimicamente si differenzia per la presenza di un gruppo idrossilico sulla catena laterale. Presenta stabilità all’acidità gastrica e biodisponibilità orale rispettivamente maggiore della penicillina e dell’ampicillina.

Il meccanismo d’azione è quello delle penicilline. L’amoxicillina agisce a livello della parete batterica dove impedisce la formazione di legami crociati (processo di transpeptidazione) necessari ad assicurare la rigidità della parete stessa. Forma un complesso stabile, inattivo, con la transpeptidasi, l’enzima responsabile del processo di transpeptidazione. In assenza di legami crociati si verifica lisi e morte del batterio.

Viene utilizzata in terapia per il trattamento di infezioni del tratto urinario, di infezioni delle vie aeree superiori ed inferiori, in caso di otite media acuta, sinusite acuta, gonorrea non complicata, febbri tifoidi e paratifoidi.

L’amoxicillina possiede uno spettro d’azione che include sia Gram-positivi che Gram-negativi.

In vitro è efficace verso: Actinomyces sp., Bacillus anthracis, Bacteroides melaninogenicus, Bifidobacterium sp., Borrelia burgdorferi, Brucella sp., Clostridium perfringens, Clostridium tetani; Corynebacterium diphteriae, Eikenella corrodens, Erysipelothrix rhusiophatiae, Eubacterium sp., Helicobacter pylori, Lactobacillus sp., Listeria monocytogenes, Peptococcus sp., Peptostreptococcus sp., Propionibacterium sp., Streptococcus agalactae (gruppo B streptococchi), Streptococcus dysgalactiae; Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogene (gruppo A streptococchi beta-emolitici), Treponema pallidum, Vibrio cholerae, Viridans streptococci.

In vitro risulta inoltre più attiva dell’ampicillina verso Enterococcus faecalis e Salmonella; meno attiva verso Shigella.

È efficace nelle infezioni sostenute da Haemophilus influenzae (ceppi non produttori di betalattamasi), Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp.

Possiede azione batterica meno efficace nei confronti di Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis e Bordetella pertussis.

In caso di ceppi di Streptococcus pneumoniae, è stato osservato come ceppi con ridotta sensibilità alle penicilline, rispondono a dosi elevate degli stessi farmaci. L’amoxicillina in dose superiore (1 g tre volte/die) a quella normalmente raccomandata (500 mg tre volte/die oppure 1 g due volte/die) è risultata efficace nel trattamento di infezioni da pneumococco non neurologiche (Petitpretz et al., 2001; Tremolieres et al., 1998). Una meta-analisi di 9 studi clinici ha evidenziato un’efficacia per amoxicillina a dosaggio elevato (2 g ogni 12 ore), associata ad acido clavulanico (125 mg due volte/die), pari al 97% in pazienti con infezioni sostenute da S. pneumoniae, quali sinusite e polmonite. Nei pazienti con pneumococchi resistenti alla penicillina (MIC >/= 2 microgrammi/ml), il tasso di successo clinico è stato pari al 98% (File et al., 2002).

L’amoxicillina non è attiva verso i batteri produttori di betalattamasi (penicillinasi). Le betalattamasi, infatti, aprono l’anello betalattamico dell’antibiotico, inattivandolo. La somministrazione di acido clavulanico conferisce efficacia all’amoxicillina verso questi ceppi batterici. L’acido clavulanico, prodotto da Streptomyces clavuligerus, forma legami irreversibili con le betalattamasi inattivandole.


Resistenza

I meccanismi di resistenza sono fondamentalmente tre:
1) Produzione di enzimi betalattamasi che inattivano l’antibiotico aprendone l’anello betalattamico.
2) Riduzione della permeabilità del batterio alla molecola.
3) Modificazione delle proteine che legano l’amoxicillina.

Negli stafilococchi si riscontra una resistenza plasmidica al farmaco, legata alla produzione di betalattamasi.

Alcuni batteri risultano resistenti anche all’associazione amoxicillina-acido clavulanico. Tra questi microrganismi vi sono Serratia marcescens, Morganella morganii, Acinetobacter spp., Providencia spp., Pseudomonas spp.

Si può verificare resistenza crociata fra amoxicillina e ampicillina; ipersensibilità crociata fra amoxicillina e cefalosporine.


Infezioni batteriche

In caso di otite media acuta del bambino, nel trattamento a breve termine, l’amoxicillina si è dimostrata più efficace del placebo (risposta terapeutica: 92% vs 86%). A lungo termine la frequenza di recidive si è rivelata sovrapponibile (0,6% vs 0,7%). Nell’otite media l’amoxicillina risulta essere più efficace di cefixime nell’infezione da Streptococcus pneumonie, meno efficace nell’infezione da Haemophilus influenzae e con attività simile nell’infezione da Branhamella catarrhalis (Howie, Owen, 1987).

Nelle infezioni acute del tratto respiratorio, l’amoxicillina ha un efficacia terapeutica di poco superiore a cefixime (82,2% vs 80,7% dei pazienti); l’incidenza delle recidive è simile. L’amoxicillina è meno efficace di cefixime nell’eradicare il batterio (80% vs 94,7% dei pazienti) (Hugues et al., 1989).

Nella bronchite acuta (infezioni sostenute da ceppi di Haemophilus, da S. pneumoniae e da B. catarrhalis) l’associazione di amoxicillina ed acido clavulanico si è dimostrata più efficace della cefixime nell’indurre risposta terapeutica (74% vs 71% dei pazienti), ma meno efficace nell’eradicazione dell’infezione batterica (52% vs 54% dei pazienti) (Beumer, 1989).

Nel trattamento della sinusite acuta, la somministrazione di amoxicillina non è risultata efficace nell’attenuare la gravità della sintomatologia né la durata dell’episodio acuto. Nel trattamento della sinusite acuta, l’impiego di antibiotici è oggetto di dibattito. Per verificare l’efficacia dell’amoxicillina, pazienti con età maggiore od uguale a 16 anni e sinusite acuta mascellare sono stati randomizzati a ricevere amoxicillina in monoterapia o in associazione a budesonide topico vs placebo. La diagnosi di sinusite veniva fatta in presenza di almeno due dei seguenti criteri diagnostici: rinorrea purulenta a predominanza unilaterale o bilaterale, dolore locale con predominanza unilaterale e presenza di pus nelle cavità nasali. Al termine dello studio non sono state osservate differenze significative tra i diversi bracci (antibiotico più placebo vs antibiotico più steroide vs placebo più steroide vs placebo più placebo) (Williamson et al., 2007).

In caso di polmonite pediatrica non grave (causata da S. pneumoniae e/o H. influenzae), la somministrazione di amoxicillina per 3 giorni è risultata efficace quanto quella di 5 giorni (successo terapeutico: 89,5% vs 89,9%) con percentuali di fallimento terapeutico (10,3%) e di ricadute 5,3%) sovrapponibile fra i due gruppi di trattamento. I pazienti arruolati nello studio avevano un’età compresa fra 2 e 59 mesi e sono stati trattati con dosi di antibiotico pari a 31-54 mg/kg/die. L’aderenza al trattamento è stata del 94% con la terapia di 3 giorni e dell’85% con quella di 5 giorni. Non sono state osservate differenze qualitative o quantitativa fra i due bracci dello studio per gli eventi avversi che hanno compreso: ospedalizzazione, vomito grave, diarrea con disidratazione, rash con e senza prurito e convulsioni (bambini non epilettici) (ISCAP Study Group, 2004).

Nel trattamento dell’uretrite gonococcica, l’amoxicillina ha un effetto terapeutico analogo a cefixime.

L’amoxicillina può essere somministrata in alternativa all’eritromicina (farmaco di scelta) nelle pazienti in stato di gravidanza affette da Chlamydia.

In caso di cistite non complicata, l’associazione dell’amoxicillina con l’acido clavulanico (500/125 mg due volte/die per 3 giorni) non è risultata efficace quanto ciprofloxacina (250 mg due volte/die) anche in caso di ceppi batterici sensibili, probabilmente per la difficoltà ad eradicare l’E. coli associata ad un maggior rischio di reinfezione (guarigione: 58% vs 77%; guarigione nei pazienti con ceppi sensibili: 60% vs 77%; eradicazione batterica dopo 2 settimane dalla fine della terapia: 76% vs 95%; positività per E. coli dopo 2 settimane dalla fine della terapia: 45% vs 10% delle pazienti) (Hooton et al., 2005).

Eradicazione dell’Helicobacter pylori
L’amoxicillina è indicata nel trattamento dell’ulcera peptica: in associazione a omeprazolo, è risultata efficace nell’eradicare l’Helicobacter pylori (82,8% dei pazienti) (Labenez et al., 1993); in associazione a metronidazolo ha mostrato attività superiore a ranitidina in monoterapia nel migliorare l’eradicazione del microrganismo (89 vs 2% dei pazienti), la cicatrizzazione dell’ulcera (92 vs 75% dei pazienti), nel diminuire l’incidenza delle recidive (2 vs 85% dei pazienti) (Hentschel et al.,1993).

La combinazione amoxicillina più omeprazolo è risultata meno efficace o efficace quanto l’associazione claritromicina più omeprazolo (grado di eradicazione: 58-87,5% vs 72-84%). L’associazione antibatterico più omeprazolo (duplice terapia) è risultata comunque meno efficace rispetto alla triplice terapia che prevede l’associazione dell’amoxicillina alla claritromicina più omeprazolo.

La risposta al trattamento terapeutico è influenzata anche da diversi fattori quali: labilità all’ambiente acido dello stomaco dell’antibatterico; tempo intercorrente fra somministrazione dell’associazione farmacologica e quella di cibo; formulazione con cui vengono somministrati i farmaci; frequenza delle somministrazioni e resistenza dei ceppi batterici.

Endocardite
L’endocardite infettiva è dovuta allo sviluppo di infezioni batteriche sulle valvole cardiache o su altre superfici endocardiche. Cause predisponenti comprendono prolasso valvolare, presenza di protesi, cardiopatia reumatica o congenita. Possono rappresentare fattori di rischio anche scarsa igiene orale, uso di stupefacenti per via endovenosa, sepsi sistemica, diabete mellito, emodialisi cronica, immunodepressione e procedure invasive. L’amoxicillina (12 g ev suddivisi in 6 dosi) in associazione a gentamicina è risultata efficace nel trattamento dell’endocardite causata da enterococchi (durata della terapia: 4 settimane) (Working Party of the British Society of Antimicrobial Chemotherapy, 1998). I pazienti che non rispondono a questo trattamento per resistenza verso la gentamicina (circa un quarto) potrebbero essere responsivi all’associazione dell’amoxicillina con streptomicina (DTB, 1999). In caso di resistenza anche verso questa soluzione, somministrare l’amoxicillina in monoterapia ad alte dosi. L’opzione terapeutica finale, nei pazienti che non rispondono al trattamento antibatterico, è rappresentato dall’intervento chirurgico di sostituzione della valvola infetta.

Malattia di lyme
La malattia di lyme è un’infezione batterica sistemica causata da alcune specie di spirochete (Borrelia) e trasmessa attraverso la puntura di zecca (Ixodes scapularis o pacificus). Circa il 70% dei pazienti presenta eritema cutaneo nella sede della puntura (eritema migrante) circa 3-30 giorni dopo l’estrazione della zecca dalla cute. Se non trattata, l’infezione evolve e può interessare il cuore, alcuni nervi, tra cui quello facciale, o presentare un coinvolgimento muscoloscheletrico. Le manifestazioni tardive comprendono artrite, disturbi neurologici quali neuropatia periferica ed encefalopatia con deficit cognitivo.
La terapia antibiotica serve a risolvere l’eritema migrante e a prevenire le complicanze più gravi che si manifestano tardivamente. L’amoxicillina è raccomandata come alternativa alla doxiciclina nei pazienti pediatrici (età < 8 anni), nelle donne in gravidanza o durante l’allattamento al seno. Nelle forme più gravi della malattia, il farmaco di prima linea è rappresentato dal ceftriaxone; l’amoxicillina può essere utilizzata come farmaco di seconda linea in caso di interessamento del nervo facciale, di blocco cardiaco non grave (blocco atrioventricolare di 1° grado con intervallo PR minore di 300 msec) e di artrite senza manifestazioni neurologiche.

Terapia antibiotica in gravidanza
Due studi clinici di ampie dimensioni (ORACLE I e II) hanno preso in considerazione gli effetti della terapia antibiotica in donne con rottura prematura delle membrana senza segni di clinici e nei parti prematuri. Nel primo studio (ORACLE I) l’amoxicillina più l’acido clavulanico (325 mg 4 volte al giorno) è stata confrontata con eritromicina (250 mg 4 volte al giorno) secondo i seguenti schemi di trattamento: amoxicillina/clavulanato più eritromicina vs amoxicillina/clavulanato più placebo vs placebo più eritromicina vs placebo più placebo. Il trattamento antibiotico è stato protratto per 10 giorni o fino al parto. Lo studio ha preso in considerazione donne con rottura prematura delle membrane. Mentre l’eritromicina è risultata efficace nel migliorare la morbidità neonatale (l’esito composito primario comprendeva mortalità neonatale, malattia polmonare cronica, anomalie neurologiche importanti), l’amoxicillina/clavulanato sia da sola sia con eritromicina non ha modificato l’esito primario composito; è risultata efficace nel prolungare il periodo di latenza precedente il parto, ma è risultata associata ad un’incidenza maggiore di enterocolite necrotizzante (Kenyon et al., 2001).

Nel secondo studio, ORACLE II, sono state prese in considerazione donne con parto spontaneo pretermine, in assenza di rottura delle membrane. Lo schema posologico e la durata del trattamento sono stati analoghi allo studio ORACLE I. L’esito primario composito, identico a quello dello studio precedente (morte neonatale più malattia polmonare cronica più anomalie neurologiche importanti), è risultato sovrapponibile nei 4 bracci dello studio (5,6% vs 5,0% vs 5,9% vs 5,0% rispettivamente con eritromicina, amoxicillina/clavulanato, eritromicina più amoxicillina/clavulanato, placebo) (Kenyon et al., 2001a).

In due altri studi più recenti, finalizzati sempre all’analisi di una possibile antibioticoterapia in caso di rottura prematura delle membrane in donne in gravidanza, il trattamento precoce (entro 48 ore dalla nascita) con gentamicina e amoxicillina/clavulanato è stata associata a riduzione dell’enterocolite necrotizzante (Krediet, 2003) e il trattamento con ampicillina/sulbctam parenterale seguito da amoxicillina/clavulanato orale ha determinato enterocolite necrotizzante in una percentuale minore di neonati rispetto allo schema cefazolina/eritromicina parenterale seguito da cefalessina/eritromicina orale (8,0% vs 10,2%) (Ehsanipoor et al., 2008).