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Citalopram

Elopram, Seropram e altri

Tossicità - Qual è la tossicità di Citalopram?


         

Il sovradosaggio da citalopram è caratterizzato da vomito, sonnolenza, coma, convulsioni, tachicardia, morte. Indurre emesi o effettuare lavanda gastrica; istituire una terapia sintomatica.

Sindrome serotoninergica: il citalopram può indurre sindrome serotoninergica, caratterizzata da modificazioni cognitivo-comportamentali, disfunzioni anatomiche e neuromuscolari, causate da un'eccessiva attività serotoninergica centrale. Le condizioni che comportano un incremento dei livelli di serotonina comprendono:
1) somministrazione di un eccesso di precursori della serotonina (triptofano);
2) impiego di sostanze che favoriscono il rilascio di serotonina (ecstasy, cocaina, amfetamine);
3) impiego di farmaci che inibiscono il metabolismo della serotonina (IMAO);
4) sovradosaggio di SSRI;
5) associazioni farmacologiche (citalopram con risperidone, desipramina, venlafaxina, moclobemide, destrometorfano, linezolid);
6) vie di attivazioni alternative (bromocriptina, tramite attivazione del sistema dopaminergico).
Il trattamento della sindrome serotoninergica prevede la sospensione del/dei farmaci che possono aver scatenato la sindrome stessa, la sedazione, il raffreddamento esterno, la somministrazione di farmaci antiepilettici e antipertensivi, la somministrazione di beta-bloccanti (propranololo) nei casi di sindrome serotoninergica severa. Il tasso di decessi segnalato in letteratura varia dal 2-3% al 12% (Mason et al., 2000; Mills, 1997). Esiti positivi nel trattamento della sindrome serotoninergica sono stati riportati con ciproeptadina (antistaminico con attività antagonista sui recettori 5-HT1A e 5-HT2), metisergide (antagonista specifico del recettore 5-HT), clorpromazina (attività antagonista sui recettori 5-HT1A, 5-HT2 e D2); esiti alternanti (successo e fallimento terapeutico) sono stati riportati per le benzodiazepine, il dantrolene e gli antagonisti della dopamina (bromocriptina e aloperidolo non sono raccomandati perché associati ad un peggioramento della sindrome serotoninergica). Gli SSRI sono responsabili della sindrome serotoninergica con una frequenza superiore (33,5%) a quella di tutte le altre classi di antidepressivi. Tra gli SSRI i farmaci più frequentemente correlati alla sindrome sono fluoxetina, sertralina e paroxetina. L'associazione farmacologica che determina le forme più gravi di sindrome serotoninergica è quella fra MAO-inibitori e SSRI: in questo caso infatti le concentrazioni di serotonina a livello cerebrale aumentano notevolmente perché viene bloccata sia la ricaptazione del neurotrasmettitore sia la sua degradazione.

Tossicità riproduttiva: considerata come classe, il rischio di teratogenesi degli SSRI (malformazioni maggiori e aborto spontaneo) si attesta su valori che rientrano nell'ambito del rischio teratogenico stimato per la popolazione generale (2-4%). Alcuni degli studi clinici relativi all'esposizione agli SSRI nel primo trimestre di gravidanza hanno evidenziato un lieve aumento del'incidenza di anencefalia, craniosinostosi e omfalocele (Alwan et al., 2007). In un altro studio non è stata identificata una correlazione significativa tra esposizione agli SSRI e difetti congeniti, ma l'analisi delle singole molecole della classe terapeutica ha evidenziato un'associazione fra sertralina e paroxetina e omfalocele e difetti cardiaci (Louik et al., 2007).

Tossicità neonatale: L'esposizione a SSRI durante la gravidanza è stata associata alla comparsa nei neonati dei seguenti sintomi: (frequenti) agitazione, irritabilità, ipo/ipertonia, iperreflessia, sonnolenza, problemi di suzione, pianto persistente; (meno frequenti): ipoglicemia, difficoltà respiratoria, anomalie della termoregolazione, convulsioni. Sono stati descritti movimenti di natura extrapiramidale dopo esposizione in utero a citalopram (Kwon, Lefkowitz, 2008). I sintomi nei neonati compaiono nella prima settimana e tendono ad attenuarsi fino a scomparire in circa 6 settimane. Tali sintomi vengono riferiti ad una sorta di difficoltà di adattamento del neonato alla vita extrauterina, ma probabilmente sono causati da una sindrome da astinenza neonatale. Si verificano infatti soprattutto in caso di esposizione agli SSRI durante il terzo trimestre di gravidanza. Le complicanze neonatali hanno spesso richiesto un prolungamento dell'ospedalizzazione, supporto respiratorio e intubazione alimentare.
L'esposizione a SSRI durante la gravidanza determinerebbe anche ritardata espulsione del meconio e conseguente ileo da meconio.
L'esposizione tardiva (esclusivamente dopo la 20esima settimana di gestazione) a SSRI è stata associata a comparsa di ipertensione polmonare persistente neonatale (PPHN). Il farmaco maggiormente coinvolto sembra la fluoxetina. La PPHN ha un'incidenza di 1-2 neonati su 1000 è presenta elevata morbilità e mortalità (20-30%). Il meccanismo ipotizzato prevede un'accumulo di serotonina a livello polmonare fetale come causa di proliferazione delle cellule muscolari lisce, tipica della PPHN (la serotonina oltre ad effetti di vasocostrizione, possiede anche effetti mitogeni sulle cellule muscolari lisce polmonari). Un altro meccanismo ha considerato l'effetto inibitorio degli SSRI sulla sintesi di ossido nitrico potente vasodilatatore fisiologico, che sembra svolgere un'azione di regolazione del tono e della reattività vascolare sia nel feto sia nel neonato (Chambers et al., 2006; Abman, 1999).
La serotonina è presente già nelle primissime fasi dello sviluppo fetale ed oltre al ruolo di neurotrasmettitore nervoso sembra svolgere anche un ruolo da fattore di crescita e di regolazione verso neuroni serotoninergici e non. E' stato ipotizzato quindi che l'esposizione agli SSRI durante il periodo di gestazione possa avere effetti avversi sullo sviluppo del cervello fetale con conseguenti effetti neurologici e comportamentali nel neonato. I pochi dati clinici disponibili, non univoci, indicherebbero un indice più basso di sviluppo psico-motorio nei bambini tra i 6 e i 40 mesi di età rispetto ai bambini non esposti agli SSRI in gravidanza (Oberlander et al., 2002; Morag et al., 2004; Laine et al., 2003; Zeskind, Stephens, 2004; Zeskind et al., 2005; Nulman et al., 2002; Casper et al., 2003).
Il citalopram è escreto nel latte materno in percentuale che varia dallo 0,7-5,9% all'1,8% della dose materna aggiustata per il peso a seconda della tipologia dei dati analitici (dati di concentrazione nel primo caso e analisi della curva AUC nel secondo caso). Considerando i dati di concentrazione del farmaco nel latte materno, la quantità assoluta di farmaco ingerita dal neonato sembrerebbe essere pari a 4,3-17,6 microgrammi/kg/die; sulla base della curva AUC, la dose ingerita dal neonato, allo steady state, sembrerebbe arrivare al valore massimo di 11,2 microgrammi/kg/die (Spigset et al., 1997) Confrontando il citalopram con gli altri SSRI, la quantità di antidepressivo che passa al neonato con l'allattamento al seno diminuisce passando dalla fluoxetina (1,2-6,2% della dose materna, con punte fino al 17%), al citalopram (fino al 5,9%), alla fluvoxamina (0,5%), sertralina (0,45%) e alla paroxetina (0,34%) (Isenberg, 1990; Taddio et al., 1996; Wright et al., 1991; Altshuler et al., 1995; Spigset et al., 1996).
L'analisi dei dati di concentrazione del citalopram e dei suoi due maggiori metaboliti, demetilcitaloprma (DCT) e didemetilcitalopram (DDCT), raccolti in donne trattate in gravidanza con citalopram fino a 2 mesi dopo il parto, ha evidenziato un effetto di induzione del CYP2D6 durante la gravidanza stessa (rapporto concentrazioni plasmatiche DDCT/DCT: +54%). Al parto la concentrazione di citalopram, DCT e DDCT nel neonato sono risultate rispettivamente pari al 64%, al 66% e al 68% delle rispettive concentrazioni nella madre. Nella madre, la concentrazione delle stesse molecole nel latte è risultata 2-3 volte più elevata rispetto a quella plasmatica, ma la quantità rilevata successivamente nel bambino allattato al seno è risultata minima (concentrazioni vicine al limite diagnostico o non più rilevabili sia per il citalopram sia per i suoi metaboliti). Lo studio non ha evidenziato effetti tossici correlabili al farmaco né durante il parto né durante lo sviluppo del bambino fino ad un anno di età (Heikkinen et al., 2002).

DL50: dopo somministrazione orale pari a 2186 mg/kg (ratto).