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Claritromicina

Klacid, Macladin, Veclam e altri

Farmacologia - Come agisce Claritromicina?


         

La claritromicina è un antibiotico appartenente alla classe dei macrolidi: presenta un lattone a 14 atomi di carbonio e differisce dall'eritromicina per la sostituzione di un ossidrile con un metossile in posizione 6.

La claritromicina mostra elevata capacità di penetrare nelle cellule batteriche; è in grado di penetrare anche nelle cellule fagocitarie (capacità penetrante superiore a eritromicina, penicillina G e cefalosporine) stimolandone l'attività: questa proprietà è particolarmente importante nel caso di infezioni da Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis che possono sopravvivere all'interno dei polimorfonucleati e dei macrofagi.

Rispetto ad eritromicina induce più rapidamente stimolazione dell'attività fagocitaria: si ottiene picco di attività dopo 2 ore (vs 8 ore di eritromicina).

I macrolidi esplicano la propria azione antibatterica tramite il legame alla subunità 50 S del ribosoma batterico. Tale legame impedisce la traslocazione del peptide dal sito A al sito P del ribosoma (mediante blocco dell'enzima traslocasi) e determina l'inibizione dell'allungamento della catena peptidica (mediante blocco dell'enzima transferasi).

La configurazione sterica della claritromicina sembra essere il fattore responsabile dell'elevato potere battericida del farmaco, dovuto ad elevata affinità oppure a elevata specificità verso il recettore.

Sulla base degli studi clinici disponibili, è stata condotta una valutazione di equivalenza fra claritromicina e azitromicina; l'eritromicina non è stata inclusa per il suo profilo farmacocinetico, che richiede un numero maggiore di somministrazioni giornaliere (possibile minore compliance), e per il profilo di tollerabilità meno favorevole (Isf, 2005). La claritromicina (1 g/die) è stata considerata equivalente all'azitromicina (500 mg/die oppure 600 mg/die per le infezioni da micobatteri) nel trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie causate da batteri tipici e atipici, delle infezioni gravi della cute e dei tessuti molli e delle infezioni da micobatteri non tubercolari. L'equivalenza terapeutica dei due macrolidi è stata circoscritta alle patologie che richiedono una gestione ospedaliera e un trattamento parenterale almeno per i primi giorni di terapia.

Attività verso gram positivi
Streptococchi: Streptococcus agalactiae (CMI90 in vitro 0,06 mg/ml); Streptococcus pyogenes (CMI90 in vitro 0,015 mg/ml; la claritromicina è 5 volte più attiva di cefaclor e doxicillina verso questo patogeno); Streptococcus pneumoniae (CMI90 in vitro 0,015 mg/ml; la CMI90 è inferiore a quella di eritromicina, josamicina, miocamicinaroxitromicina, spiramicina); Streptococcus viridans (CMI90 in vitro 0,03 mg/ml).

Stafilococchi: Staphylococcus aureus (CMI90 in vitro 0,5 g/ml) (Rolston et al.,1989); Staphylococcus aureus meticillino-sensibile (CMI90 in vitro 0,12 mg/ml).

Micobatteri: Mycobacterium avium (su ceppi isolati da pazienti affetti da AIDS la CMI90 di claritromicina è risultata di 4 mg/ml; la CMI90 di roxitromicina 16 mg/ml; la CMI90 di azitromicina 32 mg/ml; la CMI90 di eritromicina maggiore di 64 mg/ml) (Naick, Ruck, 1989); Mycobacterium leprae (CMI90 in vitro 0,125 mg/ml) (Franzblau, Hastings, 1988).

La claritromicina mostra attività anche contro Listeria monocytogenes (CMI90 in vitro 0,12 mg/ml) (Eliopoulos et al.,1988) e contro Propionibacterium acnes (CMI90 in vitro 0,03 mg/ml) (Hardy et al.,1988).

Attività verso gram negativi
Legionella pneumophila: CMI90 in vitro di 0,25 mg/ml: eritromicina presenta, verso questo patogeno, CMI90 in vitro 8 volte maggiore (Hardy et al.,1988; Fernandes et al.,1986).

Branhamella catarrhalis: CMI90 in vitro di 0,25 mg/ml. Il metabolita attivo della claritromicina, 14-idrossiderivato, presenta CMI90 in vitro 0,12 mg/ml (Hardy et al., 1988).

Haemophilus influenzae: CMI90 in vitro di 4 mg/ml; la CMI90 viene ulteriormente ridotta quando la claritromicina è in presenza del metabolita attivo,14-idrossiderivato (CMI90 è di 1 mg/ml). Haemophilus ducreyi: attività simile a eritromicina (Bowie et al.,1987; Dangor et al.,1988).

Neisseria gonorrheae: CMI90 in vitro 0,5 mg/ml (Hardy et al.,1988). Neisseria meningitidis: CMI90 in vitro 0,5 mg/ml (Hardy et al.,1988).

Campylobacter pylori: CMI90 in vitro 0,03 mg/ml. Campylobacter jejuni: CMI90 in vitro di 2 mg/ml (Hardy et al.,1988).

Bordetella pertussis: CMI90 in vitro di 0,03 mg/ml (Hardy et al.,1988).

La claritromicina è attiva a bassi valori di CMI anche contro Mycoplasma pneumoniae (CMI90 in vitro 0,03 mg/ml) (Waites et al.,1988) e contro alcune specie di Chlamydia: Chlamydia trachomatis (CMI90 in vitro 0,008 mg/ml) (Benson et al.,1987); Chlamydia psittaci e Chlamydia pneumoniae.

Helicobacter pylori: CMI90 in vitro di 0,03 mg/L, più efficace di eritromicina, roxitromicina e azitromicina (CMI90 pari a 0,25 mg/L per ciascuno dei macrolidi competitor) (Fernandes, Hardy, 1988). Il metabolita principale della claritromicina, il derivato 14-odrossi-claritromicina, ha evidenziato un valore di CIM pari a 0,06 mg/L. L'attività in vitro della claritromicina è risultata pH-dipendente (a pH 5,5 l'attività antibatterica diminuisce di circa 16 volte rispetto a quella osservata a pH 7,2) a differenza di quanto riscontrato per amoxicillina (attività batterica pH-indipendente) (Cederbrant et al., 1994).

Considerando le affezioni dell'apparato respiratorio, per le quali i macrolidi sono indicati come farmaci di scelta, i più diffusi agenti patogeni possono essere così distinti:

1) Faringite: Streptococcus pyogenes (80%), Haemophilus influenzae (8%), Chlamydia pneumoniae o Mycoplasma pneumoniae (5%).

2) Tonsillite: Streptococcus pyogenes oppure Staphylococcus aureus.

3) sinusite acuta o cronica: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae.

4) Otite media: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e talvolta anche Branhamella catarrhalis.

5) Bronchiti: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes del gruppo A, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae e talvolta anche Staphylococcus aureus.

6) Polmoniti e broncopolmoniti: Streptococcus Pneumoniae, Streptococcus pyogenes del gruppo A, Haemophilus influenzae, Staphylococcus Aureus, Mycoplasma pneumoniae, legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis.

Resistenza
I meccanismi di resistenza ai macrolidi prevedono soprattutto reazioni di metilazione del sito recettoriale ribosomiale.

Per gli streptococchi, patogeni responsabili di molte delle infezioni che colpiscono l'apparato respiratorio, la resistenza ai macrolidi avviene attraverso due meccanismi fondamentali: il primo riguarda un flusso attivo di farmaco, mediato da una pompa, codificata dal gene mef, che conferisce una resistenza di grado lieve-moderato; il secondo meccanismo riguarda la capacità del batterio di modificare il sito di legame del macrolide con l'unità ribosomiale. Questa variazione avviene per opera di una mutilasi codificata dal gene erm (B). Il grado di resistenza conferito con questo meccanismo è molto elevato.

Sulla base di uno studio condotto per verificare la relazione fra uso di macrolidi, nello specifico azitromicina e claritromicina, e sviluppo di resistenza sembrerebbe che proprio l'impiego dei due antibiotici rappresenti il fattore predominante nella selezione di ceppi batterici resistenti. Lo studio ha messo in evidenza che la claritromicina è in grado di selezionare ceppi con elevata resistenza (mediata dal gene erm (B), mentre l'azitromicina sembrerebbe selezionare un maggior numero di ceppi resistenti soprattutto nelle fasi iniziali dopo il trattamento. Inoltre entrambi i macrolidi sono stati in grado di selezionare, dopo un solo ciclo di antibioticoterapia, ceppi resistenti nella flora del cavo orale per più di 180 giorni; sembrerebbe che la flora commensale possa servire come riserva di resistenza per batteri potenzialmente patogeni. E' importante quindi non risomministrare un macrolide se negli ultimi sei mesi è già stato utilizzato perché potrebbero essere presenti streptococchi nella faringe ancora resistenti all'antibiotico. Rispetto all'azitromicina che possiede un'emivita decisamente maggiore, la claritromicina esercita un minor effetto post-trattamento sulla selezione di ceppi resistenti, ma a differenza dell'azitromicina è in grado di modificare la distribuzione dei geni responsabili della resistenza negli streptococchi del cavo orale: riduce la diffusione dei portatori del gene mef (resistenza lieve-moderata) e aumenta quella del gene erm (B) (resistenza elevata). Quest'ultimo fornisce resistenza anche verso la lincosamide, le streptogramine B e le tetracicline (Malhotra-Kumar et al., 2007).

Eradicazione dell'Helicobacter pylori
L'Helicobacter pylori è un batterio gram negativo che colonizza la parete dello stomaco (la prima localizzazione è nell'antro) e del duodeno e risiede entro la mucosa. La sua presenza è correlata allo sviluppo di ulcera gastrica e duodenale, di gastrite non specifica e di dispepsia non ulcerosa. La produzione di tossine da parte del batterio provoca l'infiammazione della mucosa e l'alterazione del meccanismo di inibizione della secrezione acida.

La claritromicina in monoterapia evidenzia una capacità di eradicare l'Helicobacter pylori che aumenta con l'aumentare della dose (anche se manca una relazione dose-risposta ben definita) che arriva al 54% con il dosaggio massimo (2 g/die). Questa percentuale è in linea con quanto osservato per altri chemioterapici somministrati in monoterapia. L'associazione con l'omeprazolo o il lansoprazolo migliora in modo sostanziale le percentuali di eradicazione microbica. L'omeprazolo dal canto suo è in grado di sopprimere la replicazione batterica ma non di eradicare il microrganismo.

La combinazione claritromicina più omeprazolo è risultata efficace o più efficace dell'associazione amoxicillina più omeprazolo (grado di eradicazione: 72-84% vs 58-87,5%), comunque meno efficace rispetto alla triplice terapia che prevede l'associazione alla claritromicina più omeprazolo della stessa amoxicillina o, in alternativa, di un nitroimidazolo (metronidazolo o tinidazolo) (grado di eradicazione: 86-100%).

La risposta al trattamento terapeutico è influenzata anche da diversi fattori quali: labilità all'ambiente acido dello stomaco dell'antibatterico; tempo intercorrente fra somministrazione dell'associazione farmacologica e quella di cibo; formulazione con cui vengono somministrati i farmaci; frequenza delle somministrazioni e resistenza dei ceppi batterici.

Cardiopatia ischemica
La claritromicina è efficace verso le infezioni da Chlamydia pneumoniae, patogeno riscontrato anche a livello delle placche ateromatose. Inizialmente alcuni trial di piccole dimensioni avevano evidenziato dei benefici terapeutici, imputabili al trattamento con macrolidi, sulla morbidità cardiovascolare nei pazienti con sindrome coronarica acuta. In studi successivi, randomizzati, erano invece stati raccolti dati contrastanti sull'effetto dei macrolidi sulla mortalità. Nello studio CLARICOR, la claritromicina (500 mg/die) è stata confrontata vs placebo in pazienti che avevano avuto diagnosi di infarto miocardico o angina pectoris (pazienti arruolati: 4373) per verificarne l'impatto su mortalità e morbidità cardiovascolare. L'esito primario composito dello studio era rappresentato da: mortalità per tutte le cause, infarto del miocardio o angina instabile nel corso di 3 anni di follow up dopo il trattamento, durato 2 settimane; l'esito secondario composito comprendeva: mortalità cardiovascolare, infarto miocardico e angina instabile. Al termine dello studio, non erano state evidenziate diferenze fra i due bracci di trattamento né per l'esito composito primario (HR 1,17) né per quello secondario (HR 1,12). Nel gruppo trattato con claritromicina, la mortalità per tutte le cause (RR 1,27) era significativamente più elevata come risultato di una maggiore mortalità cardiovascolare (RR 1,45). La differenza è risultata evidente dopo il primo anno di follow up quando le curve di mortalità dei due gruppi di trattamento hanno iniziato a divergere. Durante il follow up, una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo in terapia con claritromicina, rispetto al placebo, ha sperimentato almeno un effetto avverso (39,5% vs 25,1%) (Jespersen et al., 2006).

Precedentemente a questo studio, altri due trial più piccoli, e quindi non adeguati a studiare un esito clinico come l'incidenza di mortalità, avevano valutato la claritromicina nella prevenzione di eventi cardiaci. Nel primo, i pazienti arruolati (148) avevano ricevuto claritromicina (500 mg/die) per 3 mesi ed erano stati monitorati per 18 mesi. Nel gruppo trattato con l'antibiotico erano stati registrati 4 decessi tutti per cause cardiovascolari, mentre nel gruppo placebo un solo decesso per neoplasia (Sinisalo et al., 2002). Nel secondo studio, più numeroso (473 pazienti), non c'erano state differenze relative all'incidenza di mortalità per tutte le cause fra pazienti trattati con claritromicina o placebo (4,2% vs 3,8%). In questo studio i pazienti erano stati trattati con l'antibiotico per 2 settimane prima di sottoporsi ad angioplastica coronarica e monitorati per 2 anni (Berg et al., 2005).

Una meta-analisi, che ha preso in considerazione 11 studi clinici in cui erano stati impiegati antibiotici (tra cui claritromicina) attivi contro la Chlamidya nella profilassi di eventi cardiovascolari, non ha evidenziato differenze statisticamente significative per mortalità fra i gruppi di trattamento (Andraws et al., 2005).

Oncologia
L'impiego della claritromicina in ambito oncologico si basa sulle sue proprietà immunomodulanti e antineoplastiche. In particolare, è stato valutato il possibile ruolo della claritromicina nel trattamento del mieloma multiplo. Nel trattamento in monoterapia il macrolide ha dato risultati contrastanti, ma sembrerebbe potenziare gli effetti dei cortisonici.

Nel trattamento del mieloma, in pazienti recidivanti o refrattari, la claritromicina è risultata efficace in associazione a talidomide e desametasone. L'antibiotico ha consentito l'impiego di dosaggi minori per gli altri due farmaci migliorandone la tollerabilità (Morris et al., 2008). In pazienti naive, la claritromicina è stata somministrata in associazione a lenalidomide e desametasone come trattamento di prima linea (studio di fase II). La risposta terapeutica oggettiva è stata pari al 90,3% dei pazienti (risposta oggettiva: riduzione della concentrazione della proteina monoclonale >/= 50% nel sangue e >/= 90% nelle urine). La risposta completa è stata pari al 38,9% e circa il 73% dei pazienti ha ottenuto ua riduzione di almeno il 90% dei livelli di proteina monoclonale (Niesvizky et al., 2008).

malattia di crohn
Nel trattamento della malattia di crohn la claritromicina non sembra apportare benefici clinici prolungati: un miglioramento della sintomatologia è stato riscontrato nel primo mese di terapia in uno studio durato 3 mesi (Leiper et al., 2008). In un altro studio, la claritromicina ha determinato miglioramento clinico in 8 su 14 pazienti al primo controllo (quarta settimana di terapia); di questi 8, 5 pazienti hanno evidenziato remissione della patologia. Al secondo controllo (dodicesima settimana di terapia) 6 pazienti erano in remissione e al terzo controllo (ventriquattresima settimana di terapia) erano in remissione 4 pazienti (Inove et al., 2007).